ИВАФАСТ таблетки по 5мг №30

діюча речовина: івабрадин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг або 7,5 мг івабрадину (у вигляді івабрадину гідрохлориду);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; 

оболонка таблетки:

таблетки по 5 мг: Opadry White 03G580014 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, гліцерин, магнію стеарат);

таблетки по 7,5 мг: Opadry Tan 03G570019 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, гліцерин, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид чорний (E 172), заліза оксид червоний (E 172), магнію стеарат).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Івафаст, таблетки 5 мг:

Таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з розподільною рискою з обох сторін, із тисненням «V» з одного боку та «9» та «1», розділені рискою, – з іншого боку.

Івафаст, таблетки 7,5 мг:

Таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, жовто-коричневого кольору з тисненням «V» з одного боку та «92» – з іншого боку.

Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби. Код ATX С01Е B17.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Івабрадин – це речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти

Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20 мг 2 рази на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд./хв (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні івабрадину у рекомендованих терапевтичних дозах (5‒7,5 мг 2 рази на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд./хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

• у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;
• у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30‒45 %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека

Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у процесі п’яти подвійно сліпих рандомізованих досліджень (у трьох ‒ порівнювали з плацебо та по одному ‒ з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали івабрадин.

Івабрадин у дозі 5 мг 2 рази на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням упродовж 3‒4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7,5 мг 2 рази на добу були доведені у процесі контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася на 1 хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг 2 рази на добу; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг 2 рази на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 с. У процесі цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥ 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 мг та 7,5 мг 2 рази на добу була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину 2 рази на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

У процесі рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу в дозі 50 мг на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після прийому).

Дослідження продемонстрували, що ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3‒4 місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або синдрому відміни після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД = ЧСС × систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік за участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та смертності за участю 10917 осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії (86,9 % пацієнтів отримували β-блокатори). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) була загальна кількість випадків кардіоваскулярної смерті, госпіталізацій внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності (СН). Дослідження показало відсутність достовірної різниці у зниженні первинної комбінованої кінцевої точки між групами івабрадину та плацебо як у загальній популяції (відносний ризик [ВР] 1,00; p = 0,94), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд./хв (ВР 0,91; p = 0,17). Проте у групі хворих із ЧСС ≥ 70 уд./хв, які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним ІМ зменшилася на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин – на 30 % (p = 0,016).

Субаналіз даних у підгрупі пацієнтів зі симптомною стенокардією (n = 1507) показав, що первинна кінцева точка знизилася на 24 % у групі івабрадину (p = 0,05). Ця перевага була зумовлена в основному значним зменшенням частоти госпіталізацій внаслідок ІМ (42 %; p = 0,021). Зниження частоти госпіталізацій у зв’язку з летальним та нелетальним ІМ було ще суттєвішим (73 %; p = 0,002) у групі пацієнтів з лімітуючою стенокардією та ЧСС ≥ 70 уд./хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та смертності за участю 19102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. У цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищим дозуванням, ніж затверджене (початкова доза – 7,5 мг 2 рази на добу [5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років] та титрація дози до 10 мг 2 рази на добу). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, яка складалась із загальної кількості випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці за частотою виникнення комбінованої первинної кінцевої точки між групами івабрадину та плацебо (ВР 1,08; р = 0,197). Брадикардія спостерігалась у 17,9 % пацієнтів групи івабрадину (2,1 % у групі плацебо). Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n = 12 049) (3,4 % випадків на рік проти 2,9 %, ВР 1,18; р = 0,018), але у підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було (n = 14 286) (ВР 1,11; р = 0,110).

Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.

SHIFT – багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження захворюваності та смертності, яке включало 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %). У дослідженні брали участь хворі із систолічною ХСН II‒IV функціональних класів (за класифікацією ХСН Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) тривалістю ≥ 4 тижнів та ЧСС ≥ 70 уд./хв у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування β-блокаторів (89 %), інгібіторів АПФ та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91 %), діуретиків (83 %) та антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг 2 рази на добу. Медіана спостереження - 22,9 місяця. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15 уд./хв порівняно з вихідним значенням 80 уд./хв. Різниця у ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд./хв після 28 днів прийому, 9,1 уд./хв - після 12 місяців прийому та 8,3 уд./хв - після 24 місяців прийому.

Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки (смерть від серцево-судинних захворювань та госпіталізація з приводу погіршення СН) на 18 % (ВР 0,82, 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,75‒0,90; p < 0,0001). Абсолютне зменшення ВР становило 4,2 %. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії. Результати комбінованої первинної кінцевої точки головним чином були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН (абсолютне зменшення ВР - 4,7 %) та смертей від СН (абсолютне зменшення ВР - 1,1 %).

Вплив терапії івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки

Зменшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд./хв (n = 4150) спостерігалося значне зниження частоти виникнення первинної кінцевої точки на 24 % (ВР 0,76, 95 % ДІ 0,68‒0,85; p < 0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи смерть з будь-якої причини (ВР 0,83, 95 % ДІ 0,72‒0,96; p < 0,0109) і смерть внаслідок серцево-судинних захворювань (ВР 0,83, 95 % ДІ 0,71‒0,97; p < 0,0166). Профіль безпеки івабрадину в цій підгрупі пацієнтів відповідає такому у загальній популяції.

Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію β-блокаторами (ВР 0,85, 95 % ДІ 0,76‒0,94). У підгрупі пацієнтів із ЧСС ≥ 75 уд./хв, які приймали β-блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (ВР 0,97, 95 % ДІ 0,74‒1,28) та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію з приводу погіршення СН (ВР 0,79, 95 % ДІ 0,56‒1,10) або смерть від СН (ВР 0,69, 95 % ДІ 0,31‒1,53).

У 887 (28 %) хворих групи івабрадину спостерігалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно зі 776 (24 %) пацієнтами групи плацебо (р = 0,001).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 97 пацієнтів дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних досліджень, метою яких була документальна фіксація функції систем колбочок та паличок і висхідного візуального шляху (за допомогою аналізу електроретинограми, статичних та кінетичних зорових полів, кольорового зору, гостроти зору), у пацієнтів, які застосовували івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3 років, не підтвердили будь-якої ретинальної токсичності.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (Cmax) у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі крові на 20‒30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з протеїнами плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить приблизно 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг 2 рази на добу Cmax у плазмі крові становить приблизно 22 нг/мл (CV = 29 %). Середня концентрація у плазмі крові у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70‒75 % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення – 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою зі сечею та калом. Приблизно 4 % активної речовини виводяться зі сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для доз 0,5‒24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65‒75 років): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів у загальній популяції пацієнтів.

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15‒60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (приблизно 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості незв’язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою; щодо хворих з тяжкою печінковою недостатністю ці дані відсутні (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15-20 мг 2 рази на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі крові та має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі крові може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації зі сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії

Івабрадин показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв.

Препарат слід призначати:

­ дорослим пацієнтам, які не переносять або мають протипоказання до застосування β‑адреноблокаторів;

­ або у комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності

Івабрадин показаний при хронічній серцевій недостатності II-IV класу за класифікацією NYHA із систолічною дисфункцією, дорослим пацієнтам із синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥ 75 уд/хв, у комбінації зі стандартною терапією, що включає β‑адреноблокатори або коли є не переносимість чи протипоказання до застосування β‑адреноблокаторів.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
• ЧСС у стані спокою < 70 уд./хв до початку лікування.
• Кардіогенний шок.
• Гострий інфаркт міокарда.
• Тяжка артеріальна гіпотензія (АТ < 90/50 мм рт. ст.).
• Тяжка печінкова недостатність.
• Синдром слабкості синусового вузла.
• Синоатріальна блокада.
• Нестабільна або гостра серцева недостатність.
• Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму).
• Нестабільна стенокардія.
• AV-блокада III ступеня.
• Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати – похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивості знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Вагітність, період годування груддю та жінки репродуктивного віку, які не використовують належні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фармакодинамічні взаємодії

Нерекомендовані комбінації

Препарати, що подовжують інтервал QT:

• Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон.
• Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні

Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії, комбінація якої з гіпокаліємію може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів зі синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, у яких вивчали взаємодію препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації

Протипоказане одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг на добу) та джозаміцин (по 1 г 2 рази на добу) підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7‒8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії. Спеціальні дослідження за участю здорових добровольців та пацієнтів показали, що комбінація івабрадину з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2‒3 рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд./хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нерекомендовані комбінації

Грейпфрутовий сік. Одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію останнього у плазмі крові. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад, флуконазол). Одночасне застосування з івабрадином можна розпочати з дози 2,5 мг 2 рази на добу, якщо ЧСС у стані спокою становить > 70 уд./хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4 – рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації останнього та його ефективності, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину в дозі 10 мг 2 рази на добу та звіробою концентрація івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

Інші комбінації

Спеціальні дослідження, у яких вивчали взаємодію препаратів, показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Дослідження також довели, що івабрадин не має будь-якого клінічно значимого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти.

Клінічні дослідження ІІІ фази підтвердили можливість застосовувати івабрадин з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину ІІ, β-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, ацетилсаліциловою кислотою й іншими антитромботичними препаратами.

Особливі застереження

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів зі симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань, таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних захворювань (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вимірювання ЧСС. Зважаючи на можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується до < 50 уд./хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмія. Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмії. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам із фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний контроль за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти свого лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення користь/ризик.

Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти з AV-блокадою II ступеня. Таким пацієнтам івабрадин не рекомендований.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд./хв (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується до < 50 уд./хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд./хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів. Застосовувати івабрадин разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлень про небезпеку застосування івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів не досліджувалась (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, оскільки дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводились.

Зорова функція. Івабрадин впливає на функцію сітківки ока. Немає доказів токсичного впливу довготривалого лікування івабрадином на сітківку (див. розділ «Фармакодинаміка»). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення зорової функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам із пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванні

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Через відсутність достатньої кількості даних про застосування івабрадину пацієнтам з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня тяжкості таким пацієнтам слід застосовувати його з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам із тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст.) (див. розділ «Протипоказання»).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмія. Доказів ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином, немає. Проте у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти, які мають пролонгований інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT. Таким хворим слід уникати застосування івабрадину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам рекомендований ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмії тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует.

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У процесі дослідження SHIFT у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалось більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні засоби контрацепції.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивну функцію, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане.

Період годування груддю. Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування груддю протипоказане.

Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність. У процесі досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У процесі цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не вплив