КО-ВАЛОДИП таблетки по 10мг/160мг/25мг №30

діюча речовина: амлодипін у вигляді амлодипіну бесилату, валсартан, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, 160 мг валсартану та 12,5 мг гідрохлоротіазиду або 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, 160 мг валсартану та 12,5 мг гідрохлоротіазиду, або 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, 160 мг валсартану та 25 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 200), маніт, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, повідон К 25, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат;

плівкова оболонка: полівініловий спирт, макрогол 3350, титану діоксид (E 171), тальк, оксид заліза жовтий (E 172) (тільки для дозування 10 мг/160 мг/25 мг), оксид заліза червоний (E 172) (тільки для дозування 10 мг/160 мг/12,5 мг).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Ко-Валодіп, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг/160 мг/12,5 мг: білі або майже білі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням К1 з одного боку;

Ко-Валодіп, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг/160 мг/12,5 мг: рожеві овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням К2 з одного боку;

Ко-Валодіп, таблетки, вкриті плівковою оболонкою,10 мг/160 мг/25 мг: коричнево-жовті овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням К4 з одного боку.

Антагоністи ангіотензину ІІ, інші комбінації. Валсартан, амлодипін і гідрохлоротіазид.

Код АТХ С09D Х01.

Фармакодинаміка.

До складу Ко-Валодіпу входять 3 антигіпертензивні засоби з механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, що доповнюють один одного: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ, а гідрохлоротіазид – до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін, що входить до складу Ко-Валодіпу, інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м’язи серця та гладкі м’язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м’язи судин, спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується у дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливість серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали. Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів, так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Як і при застосуванні інших блокаторів кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показало невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt та на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об’єм. У гемодинамічних дослідженнях при застосуванні терапевтичних доз амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні людям бета-блокаторів.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, у яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами пацієнтам з гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ). Валсартан діє селективно на підтип АТ1 рецепторів, що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4−6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається, як правило, протягом 2−4 тижнів.

Гідрохлоротіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено, що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори, які є основним центром зв’язування для тіазидних діуретиків та інгібування транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає в інгібуванні переносників Na+Cl–, можливо, шляхом конкуренції за центри Cl–, що, в свою чергу, діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано, завдяки сечогінному ефекту, знижує об’єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові, секреції альдостерону та виведенням калію з сечею, а також зниженням калію у сироватці крові.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін, валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Після перорального застосування комбінації амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид здоровим дорослим добровольцям максимальні концентрації у плазмі крові досягалися протягом 6−8 годин, 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об’єм абсорбції амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні комбінованого препарату аналогічні показникам, що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих засобів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 % до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали, що приблизно 97,5 % препарату, що знаходиться у циркулюючій крові, зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами, кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30–50 годин. Рівноважний стан у плазмі досягається після постійного застосування протягом 7–8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2–4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40 %, а максимальну концентрацію у плазмі крові (Сmax) – приблизно на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на відсутність екстенсивного розподілу валсартану. Валсартан активно зв’язується з білками сироватки крові (94–97 %), головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою, оскільки лише приблизно 20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози), головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану –6 годин.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Тmax приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним до дози при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Вплив прийому їжі на абсорбцію гідрохлоротіазиду, при наявності, незначний з клінічної точки зору. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 70 % після перорального прийому.

Розподіл. Видимий об’єм розподілу становить 4–8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв’язується з білками плазми крові (40–70 %), головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у кількості, що приблизно втричі перевищує рівні у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться з плазми крові протягом періоду напіввиведення, що становить у середньому від 6 до 15 годин на стадії термінального виведення. Жодних змін у кінетиці гідрохлоротіазиду при повторному прийомі не відбувається, а накопичення – мінімальне при прийомі раз на добу. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у вигляді незміненої сполуки з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації та активного виведення у ниркові канальці.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років)

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час до досягнення Сmax амлодипіну подібний у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що спричиняє підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку, ніж у молодших пацієнтів, тому з обережністю слід підвищувати дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами, але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те, що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку, так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку, рекомендований звичайний режим дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося, для препарату, нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, не спостерігалося взаємозв’язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану.

Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

При порушенні функції нирок середні пікові рівні у плазмі крові та значення AUC гідрохлоротіазиду збільшуються, а швидкість виведення з сечею знижується. У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок спостерігали збільшення AUC гідрохлоротіазиду втричі. У пацієнтів з тяжкими порушенням функції нирок спостерігали збільшення AUC у 8 разів. Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, анурією або тим, що перебувають на діалізі (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки

Наявні дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у пацієнтів із хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища, ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком, статтю і масою тіла). Через вміст валсартану Ко-Валодіп протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск яких належно контролюється комбінацією амлодипіну, валсартану і гідрохлоротіазиду та які застосовують три окремих препарати або два препарати, один з яких є комбінованим.

• Гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.
• Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Порушення функції печінки, біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/ 1,73 м2), анурія, а також перебування на діалізі.
• Супутнє застосування із засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія, симптоматична гіперурикемія.
• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Досліджень взаємодії комбінованого препарату амлодипіну/валсартану/гідрохлоротіазиду з іншими лікарськими препаратами не проводили. У даному розділі наведена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими препаратами, що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати, що Ко-Валодіп може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

Одночасне застосування не рекомендоване

Одночасне застосування потребує обережності

Подвійна блокада РААС з АРА II, іАПФ або аліскіреном

Клінічні дані продемонстрували, що подвійна блокада РААС за допомогою супутнього застосування іАПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком розвитку побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з монотерапією речовиною, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

Надмірна гіпотензія, включаючи ортостатичну гіпотензію, спостерігалася у 1,7 % пацієнтів, які отримували максимальну дозу комбінації препаратів амлодипіну, валсартану та гідрохлоротіазиду (10 мг/320 мг/25 мг) порівняно з 1,8 % пацієнтів, які отримували валсартан/гідрохлоротіазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пацієнтів, які отримували амлодипін/валсартан (10 мг/320 мг), та 0,2 % пацієнтів, які отримували гідрохлоротіазид/амлодипін (25 мг/10 мг), у контрольованому дослідженні з участю пацієнтів з помірною або тяжкою неускладненою гіпертензією.

У пацієнтів з дефіцитом солей та/або дегідратацією, які отримують діуретики у високих дозах, може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія після початку застосування Ко-Валодіпу. Ко-Валодіп можна застосовувати лише після корекції дефіциту солей та/або дегідратації.

Якщо при застосуванні препарату виникає виражена артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати горизонтального положення, припідняти нижні кінцівки і, якщо необхідно, внутрішньовенно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Протидіючий вплив валсартану 320 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг на рівень калію в сироватці крові приблизно врівноважує один одного у багатьох хворих. В інших пацієнтів один або інший ефект може бути домінуючим.

Необхідно періодично перевіряти рівні електролітів сироватки крові, щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику як порушення функції нирок, лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калійвмісними добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими препаратами, що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином), не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлоротіазид

Повідомляли про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом.

Лікування препаратом Ко-Валодіп слід починати тільки після корекції гіпокаліємії та будь-якої співіснуючої гіпомагніємії. Тіазидні діуретики можуть призвести до появи гіпокаліємії або загострювати наявну гіпокаліємію. Тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі станами, що включають втрату калію, наприклад, солевтратна нефропатія та преренальне (кардіогенне) порушення функції нирок. Якщо гіпокаліємія розвивається під час терапії гідрохлоротіазидом, застосування комбінованого препарату слід припинити до стабільної корекції калієвого балансу.

Тіазидні діуретики можуть спричиняти гіпонатріємію і гіпохлоремічний алкалоз або загострювати існуючу гіпонатріємію. Спостерігалася гіпонатріємія, що супроводжується неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Лікування гідрохлоротіазидом слід розпочинати лише після корекції існуючої гіпонатріємії. У разі тяжкої або швидкої гіпонатріємії під час лікування Ко-Валодіпом застосування препарату слід припинити до нормалізації натріємії. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, посилюють виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію, що може призводити до гіперкальціємії.

Усім пацієнтам, які отримують тіазидні діуретики, необхідно проводити періодичний моніторинг рівня електролітів, особливо калію, натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики можуть прискорити азотемію у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок.

При застосуванні препарату Ко-Валодіп рекомендовано періодично контролювати рівень електролітів (включаючи калій), креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок. Ко-Валодіп протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, анурією або пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Немає необхідності у коригуванні дози комбінованого препарату пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ ≥30 мл/хв/1,7Зм2).

Стеноз ниркової артерії

Слід застосовувати препарат з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки

На даний час немає інформації щодо безпеки застосування препарату пацієнтам, яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі – час) вищий у пацієнтів із порушеннями функції печінки; рекомендації щодо дозування відсутні. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості, що не супроводжуються холестазом, максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. Тому Ко-Валодіп не показаний даній групі пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика спостерігалися у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі іАПФ. Застосування Ко-Валодіпу слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/ стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення РААС у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися порушення функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності РААС, лікування іАПФ і АРА призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомляли щодо валсартану. Оцінка пацієнтів з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда повинна завжди включати оцінку функції нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну (PRAISE-2) у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою, незважаючи на незначну різницю у появі чи погіршенні серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летального наслідку.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій, особливо у максимальній дозі комбінованого препарату – 10 мг/320 мг/25 мг, оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, з особливою обережністю слід призначати препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Вагітність

Лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА ІІ) не слід розпочинати у період вагітності. Якщо продовження терапії АРА ІІ є необхідним, пацієнтам, які планують вагітність,