СУМИЛАР Н капсулы по 5мг/5мг/12,5мг №30

діючі речовини: раміприл, амлодипін (у формі амлодипіну бесилату), гідрохлоротіазид;

1 тверда капсула містить:

5 мг раміприлу, 6,934 мг амлодипіну бесилату еквівалентно 5 мг амлодипіну вільної основи та 12,5 мг гідрохлоротіазиду або

10 мг раміприлу, 13,868 мг амлодипіну бесилату еквівалентно 10 мг амлодипіну вільної основи та 25 мг гідрохлоротіазиду, або

10 мг раміприлу, 6,934 мг амлодипіну бесилату еквівалентно 5 мг амлодипіну вільної основи та 25 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини:

вміст капсули: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований низької вологості, натрію крохмальгліколят (тип A), натрію стеарилфумарат;

оболонка капсули:

5 мг/5 мг/12,5 мг: корпус: заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин; кришка: заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин;

10 мг/10 мг/25 мг: корпус: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин (корпус); кришка: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин;

10 мг/5 мг/25 мг: корпус: оксид заліза жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин; кришка: оксид заліза червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг/5 мг/12,5 мг: капсула тверда желатинова, розміром № 3; корпус: світло-сірий непрозорий; кришка: рожева непрозора. Вміст капсул: гранулят білого або майже білого кольору;

10 мг/10 мг/25 мг: капсула тверда желатинова, розміром № 1; корпус: карамельного кольору, непрозорий, кришка: коричнева непрозора. Вміст капсул: гранулят білого або майже білого кольору;

10 мг/5 мг/25 мг: капсула тверда желатинова, розміром №1; корпус: жовтий непрозорий; кришка: темно-рожева непрозора. Вміст капсул: гранулят білого або майже білого кольору.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Інші комбінації. Код АТХ C09B X03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії раміприлу

Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, пригнічує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент, кініназа II), який каталізує перетворення ангіотензину I тканинами в активний вазоконстриктор ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зменшення кількості ангіотензину II і пригнічення розпаду брадикініну спричинює розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює викид альдостерону, раміприлат призводить до зменшення викиду альдостерону. В середньому реакція на монотерапію інгібіторами АПФ була меншою у пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського регіону) з гіпертонією (як правило, у категорій з низьким рівнем реніну і гіпертонією), ніж інших рас.

Фармакодинамічний вплив

Застосування раміприлу спричиняє виражене зниження периферичного артеріального опору. Звичайно не спостерігається істотних змін швидкості ниркового плазмотоку і клубочкової фільтрації. В осіб з артеріальною гіпертензією раміприл знижує артеріальний тиск як у положенні лежачи, так і у положенні стоячи, не збільшуючи серцевий ритм.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект починається через 1–2 години після застосування препарату, досягає максимуму через 3–6 годин та триває протягом 24 годин.

Максимальне зниження артеріального тиску зазвичай реєструється після 3–4 тижнів постійного лікування. Було встановлено, що антигіпертензивний ефект підтримується в рамках довгострокової терапії тривалістю 2 роки.

Різка відміна раміприлу не призводить до швидкого і надмірного реактивного підвищення артеріального тиску.

Механізм дії амлодипіну

Амлодипін інгібує трансмембранний приплив іонів кальцію до гладкої мускулатури серця і судин (повільний блокатор каналу або антагоніст іонів кальцію).

Механізм антигіпертензивної дії препарату обумовлений розслаблюючим ефектом на гладкі м’язи судин.

Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії не встановлено, але відомо, що засіб зменшує ішемію міокарда двома шляхами:

• Амлодипін розширює периферичні артеріоли і в результаті роботи серця знижує загальний периферичний опір. Оскільки частота серцевих скорочень практично не змінюється, то зменшення навантаження на серце спричиняє зниження потреби міокарда у кисні.
• Шляхом розширення головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда амлодипін покращує надходження кисню. Завдяки цьому механізму він збільшує доставку кисню до міокарда навіть у разі спазму коронарних артерій (стенокардії Принцметала або варіантної стенокардії).

Фармакологічні властивості

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією дозування один раз на добу забезпечує клінічно значиме зниження артеріального тиску впродовж усього 24-годинного інтервалу як у положенні лежачи на спині, так і в положенні стоячи. Через повільний початок дії гостра артеріальна гіпотензія не є особливістю застосування препарату.

У пацієнтів зі стенокардією дозування один раз на добу збільшує загальний час фізичного навантаження, час до виникнення стенокардії і час до значного зниження сегмента ST, а також зменшує як частоту нападів стенокардії, так і необхідність застосування гліцерину тринітрату.

Препарат не пов’язаний з якими-небудь несприятливими метаболічними ефектами: він не мав ніякого впливу на рівень ліпідів у плазмі, рівень цукру в крові і рівень сечової кислоти у сироватці крові. Препарат прийнятний для застосування пацієнтам з астмою.

Механізм дії гідрохлоротіазиду

Гідрохлоротіазид – це тіазидний діуретик. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків наразі остаточно не з’ясований. Гідрохлоротіазид пригнічує реабсорбцію іонів натрію та хлору в дистальних канальцях, що призводить до виведення близько 15 % натрію шляхом клубочкової фільтрації, а також хлориду. Посилена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв’язування води). Виведення калію та магнію також збільшується, тоді як виведення сечової кислоти зменшується. При застосуванні гідрохлоротіазиду у високих дозах може посилюватися виведення бікарбонату з організму у зв’язку з пригніченням карбоангідратази, що призводить до лужного рН сечі. Ацидоз або алкалоз не чинять значного впливу на салуретичний та діуретичний ефекти гідрохлоротіазиду. Швидкість клубочкової фільтрації знижується до мінімального рівня на початку терапії. Під час тривалої терапії гідрохлоротіазидом ниркова екскреція кальцію зменшується. Цей механізм може призвести до гіперкальціємії.

Можливі механізми гіпотензивної дії гідрохлоротіазиду полягають у зміні натрієвого балансу, зменшенні об’єму позаклітинної рідини і плазми, зміні опору ниркових судин або зниженні реакцій на норадреналін та ангіотензин II. Ймовірно, також йде мова про зменшення опору периферичних судин, вірогідно, через зменшення концентрації натрію в судинних стінках, що призводить до зниження чутливості судинних стінок до норадреналіну.

Фармакодинамічний вплив

При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.

Антигіпертензивний ефект настає через 3–4 дні лікування і може тривати протягом 1 тижня після завершення лікування. Під час тривалого прийому у більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду залежить від дози у діапазоні від 12,5 мг/добу до 50–75 мг/добу.

Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, судинного опору ниркового русла та активності реніну у плазмі крові.

При перевищенні певної дози терапевтичний ефект тіазидних діуретиків залишається незмінним, тоді як побічні ефекти продовжують посилюватися: у разі неефективності перевищувати рекомендовану дозу не слід через погану переносимість (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У хворих із нефрогенною формою нецукрового діабету гідрохлоротіазид зменшує виділення сечі та збільшує осмоляльність сечі.

Застосування гідрохлоротіазиду пацієнтам із хронічним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв та/або креатинін в сироватці крові > 1,8 мг/100 мл) не ефективне.

Фармакокінетика

Раміприл

Абсорбція

Раміприл швидко абсорбується після перорального застосування: максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 год. На підставі даних про виведення з сечею ступінь поглинання становить не менше 56 %; вживання їжі не впливає на всмоктування раміприлу. Біодоступність активного метаболіту, раміприлату, після перорального прийому 2,5 мг і 5 мг раміприлу становить 45 %.

В плазмі максимальні концентрації раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються через 2–4 години після прийому раміприлу. Концентрації раміприлату в плазмі крові в стані спокою після застосування звичайних доз раміприлу один раз на добу досягаються приблизно на 4-й день лікування.

Розподіл

Зв’язування раміприлу з білками сироватки крові становить приблизно 73 %, а раміприлату – приблизно 56 %.

Метаболізм

Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і до ефіру дикетопіперазину, кислоти дикетопіперазину, глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення

Метаболіти виводяться переважно нирками.

Концентрації раміприлату в плазмі знижуються у декілька фаз. Завдяки сильному зв’язуванню з АПФ і повільному від’єднанню від ферменту раміприлат характеризується продовженою термінальною фазою виведення при дуже низьких концентраціях в плазмі.

Після прийому раміприлу один раз на добу ефективний період напіввиведення раміприлату становив 13–17 год при застосуванні доз 5–10 мг і був довшим при застосуванні доз 1,25–2,5 мг. Ця різниця пов’язана зі здатністю ферменту зв’язувати раміприлат у насичуваний спосіб.

Після застосування одноразової дози раміприлу перорально (10 мг) його рівень в материнському молоці був нижче границі виявлення. Однак ефект при багаторазовому застосуванні невідомий.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Ниркова екскреція раміприлату знижується у пацієнтів з порушеною функцією нирок, а виведення раміприлату нирками пропорційне кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату в плазмі, яка знижується повільніше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату сповільнювався через зменшену активність печінкових естераз. Рівні раміприлу в плазмі крові у цих пацієнтів були підвищені. Максимальна концентрація раміприлату у цих пацієнтів, однак, не відрізняється від такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Амлодипін

Абсорбція, розподіл, зв’язування з білками плазми крові

Після перорального застосування в терапевтичних дозах амлодипін поступово абсорбується у плазму крові. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається впродовж 6–12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність незміненої молекули становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що зв’язування амлодипіну з білками плазми крові становить приблизно 97,5 %. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування амлодипіну.

Метаболізм і виведення

Амлодипін активно метаболізується (приблизно 90 %) у печінці до неактивних похідних. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 35–50 годин та відповідає дозуванню один раз на добу. Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів, 60 % метаболітів виводиться із сечею, 10 % — у незміненому вигляді.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам з порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40–60 %.

Застосування пацієнтам літнього віку

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі подібний у пацієнтів літнього і молодшого віку. Кліренс амлодипіну зазвичай є дещо зниженим, що у пацієнтів літнього віку призводить до збільшення площі під кривою «концентрація/час» (AUC) та періоду напіввиведення препарату. Збільшення AUC і періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуваним для цієї вікової групи пацієнтів.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція

Після пероральної дози гідрохлоротіазиду всмоктування відбувається швидко (Tmax близько 2 годин). Збільшення середнього значення AUC є лінійним та пропорційним дозі в терапевтичному діапазоні.

Прийом їжі має незначний клінічний вплив на всмоктування гідрохлоротіазиду. Після перорального застосування абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 70 %.

У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю абсорбція гідрохлоротіазиду порушується.

Тривалий прийом препарату не змінює метаболізм гідрохлоротіазиду. Після 3-місячного лікування щоденною дозою 50 мг гідрохлоротіазиду всмоктування, виділення та екскреція подібні до тих, що спостерігаються під час нетривалого лікування.

Розподіл

Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах, досягаючи максимальної концентрації через 4 години після прийому всередину. Через 10 годин концентрація в еритроцитах приблизно втричі перевищує концентрацію в плазмі. Повідомлялося про зв’язування з білками плазми крові (близько 40–70 %), а підтверджений об’єм розподілу становить 4–8 л/кг.

Період напіввиведення є різним у кожного пацієнта: він становить від 6 до 25 годин.

Метаболізм

Гідрохлоротіазид піддається незначному метаболізму в печінці; індукції або інгібування ізоензимів СYР450 не виявлено.

Виведення

Гідрохлоротіазид виводиться з плазми крові переважно у незміненому вигляді. Кінцевий період напіввиведення – 6–15 годин. Через 72 години із сечею виводиться від 60 до 80 % одноразової пероральної дози, 95 % – у незміненому вигляді та 4 % – у вигляді гідролізату 2-аміно-4-хлоро-М-бензендисульфонаміду (ABCS). До 24 % пероральної дози виводиться з калом, а незначна кількість – з жовчю. При нирковій та серцевій недостатності знижується нирковий кліренс гідрохлоротіазиду та збільшується період напіввиведення, що спостерігається і у пацієнтів літнього віку, з подальшим збільшенням максимальної концентрації в плазмі.

Серцево-судинна недостатність

Кліренс гідрохлоротіазиду може бути зниженим у хворих із застійною серцевою недостатністю.

Печінкова недостатність

Істотних змін у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду при цирозі печінки не відзначено.

Гідрохлоротіазид не можна призначати при печінковій комі та прекоматозному стані та слід застосовувати з обережністю хворим із прогресуючим захворюванням печінки.

Для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, артеріальний тиск яких належним чином контролюється одночасним застосуванням окремих препаратів раміприлу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду у тих же дозах, що й у фіксованій комбінації.

• Підвищена чутливість до амлодипіну або інших дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, раміприлу або будь-яких інших інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювального ферменту), гідрохлоротіазиду або інших тіазинових діуретиків, сульфаніламідів або будь-яких допоміжних речовин препарату.
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або раніше перенесений ангіоневротичний набряк при прийомі АПФ-інгібіторів або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• ІІ та ІІІ триместр вагітності.
• Період годування груддю.
• Екстракорпоральне лікування, яке призводить до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями.
• Значний білатеральний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркових артерій єдиної функціонуючої нирки.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Гіпотензивний або гемодинамічно нестабільний стани.
• Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія або симптоматична гіперурикемія.
• Обструкція шляхів відтоку з лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз тяжкого ступеня).
• Комбінація з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА) для пацієнтів з діабетичною нефропатією.
• Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном. Не можна застосовувати Сумілар Н раніше ніж через 36 годин після застосування сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування препарату Сумілар Н з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).
• Порушення функції печінки.

Офіційних досліджень взаємодії препарату Сумілар Н з іншими лікарськими засобами не проводилось. У цьому розділі наведено лише відому інформацію про взаємодію з іншими лікарськими засобами діючих речовин цього препарату.

Однак важливо враховувати, що препарат Сумілар Н може посилити гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів (наприклад діуретиків).

Таблиця 1

Одночасне застосування не рекомендується

Таблиця 2

Одночасне застосування, що вимагає вжиття запобіжних заходів

Подвійне блокування РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Дані клінічних досліджень свідчать про те, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її потрібно застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та показників артеріального тиску. Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) або вілдагліптин. Можливе підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які одночасно отримують такі засоби, як інгібітори mTOR (наприклад темсиролімус, еверолімус, сиролімус) або вілдагліптин. Розпочинати таку терапію слід з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори неприлізину. Повідомлялося про потенційне підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та інгібітора НЕП (нейтральної ендопептидази), наприклад рацекадотрилу (див. розділ «Особливості застосуван