ТРИНОМИЯ таблетки по 100мг/40мг/2,5мг №28

діючі речовини:

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 40 мг аторвастатину (у вигляді 43,38 мг аторвастатину кальцію тригідрату) та 2,5 мг раміприлу;

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 40 мг аторвастатину (у вигляді 43,38 мг аторвастатину кальцію тригідрату) та 5 мг раміприлу;

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 40 мг аторвастатину (у вигляді 43,38 мг аторвастатину кальцію тригідрату) та 10 мг раміприлу;

допоміжні речовини:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 06ОЗ4427;

для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; крохмаль прежелатинізований 1500; целюлоза мікрокристалічна 200, натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ Yellow 80W32039;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171);

чорнило чорне: шелак; заліза оксид чорний (Е 172); пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; гідроксид калію;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 06ОЗ4427;

для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; крохмаль прежелатинізований 1500; целюлоза мікрокристалічна 200, натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ Yellow 80W32656;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172);

чорнило чорне: шелак; заліза оксид чорний (Е 172); пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; гідроксид калію;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 06ОЗ4427;

для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; крохмаль прежелатинізований 1500; целюлоза мікрокристалічна 200, натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ Yellow 80W32880;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172);

чорнило чорне: шелак; заліза оксид чорний (Е 172); пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; гідроксид калію.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

непрозорі тверді желатинові капсули розміром 0 з корпусом і ковпачком білого кольору з написом «AAR 100/40/2.5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «АТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R2»;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

непрозорі тверді желатинові капсули розміром 0 з ковпачком оранжевого кольору і корпусом білого кольору з написом «AAR 100/40/5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «АТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R5»;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

непрозорі тверді желатинові капсули розміром 0 з корпусом і ковпачком оранжевого кольору з написом «AAR 100/40/10», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «АТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R1».

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Ліпідомодифікуючі препарати, комбінації. Аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота та раміприл.

Код АТХ С10В Х06.

Фармакодинаміка.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів. Такий вплив на тромбоцити обумовлений ацетилуванням циклооксигенази. Це необоротно інгібує синтез тромбоксану А2 (який стимулює агрегацію тромбоцитів і чинить судинозвужувальну дію) в тромбоцитах. Зазначений ефект є постійним і зазвичай триває протягом усього 8-денного життя тромбоцитів.

Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, але чинить судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект має тимчасовий характер. Після того, як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ядровмісні ендотеліальні клітини знову починають синтезувати простациклін. У результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (< 100 мг/добу) спричиняє інгібування тромбоксану А2 в тромбоцитах без суттєвого впливу на синтез простацикліну.

Ацетилсаліцилова кислота також належить до групи кислотоутворюючих нестероїдних протизапальних засобів зі знеболювальними, жарознижувальними і протизапальними властивостями. Механізм їхньої дії полягає в необоротному інгібуванні ферментів циклооксигенази, які беруть участь у синтезі простагландинів. Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування легкого та помірного болю, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих і хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит.

Експериментальні дані показали, що в разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, під час якого порівнювали ефект прийому одноразової дози 400 мг ібупрофену за 8 годин до або за 30 хвилин до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте ці дані є обмеженими, оскільки існує невизначеність щодо екстраполяції таких даних на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку щодо регулярного застосування ібупрофену, і дані стосовно відповідного клінічного ефекту, який може вважатися пов’язаним із епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.

Аторвастатин

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеролів, в тому числі холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується переважно шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрацію ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ у поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами).

Аторвастатин продемонстрував здатність знижувати концентрацію загального холестерину (30‒46 %), ХС ЛПНЩ (41‒61 %), аполіпопротеїну В (34‒50 %) і тригліцеридів (14‒33 %), викликаючи водночас змінне збільшення концентрацій ХС ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1 у ході дослідження дозозалежності такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смерті внаслідок цих захворювань.

Раміприл

Механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент; кіназа II). У плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження), хворих на артеріальну гіпертензію (як правило, пацієнти з гіпертензією з низьким рівнем реніну), середня відповідь на монотерапію інгібітором АПФ була нижчою, ніж у пацієнтів інших рас.

Фармакодинамічні ефекти

Гіпотензивні властивості. Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмотік та швидкість клубочкової фільтрації не змінюються. Застосування раміприлу знижує артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного зростання частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів початок антигіпертензивного ефекту разової дози стає очевидним через 1–2 години після прийому всередину. Максимальний ефект разової дози зазвичай досягається через 3–6 годин після прийому всередину. Антигіпертензивний ефект разової дози зазвичай триває протягом 24 годин.

При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тижні. Встановлено, що при довгостроковій терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого і надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.

Серцева недостатність. Як доповнення до традиційної терапії діуретиками та допоміжними серцевими глікозидами раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II–IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Препарат чинив сприятливу дію на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, зниження загального периферичного судинного опору, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу). Він також знижував нейроендокринну активацію.

Фармакокінетика.

Ацетилсаліцилова кислота.

Ацетилсаліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт саліцилову кислоту до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти, основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідний ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утворюється шляхом окислення саліцилової кислоти та її конʼюгату гліцину.

Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального прийому є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 10–20 хвилин після прийому (ацетилсаліцилова кислота) або через 0,3–2 години (загальний саліцилат).

Після прийому разової дози їжа не впливає на загальну експозицію лікарського засобу, але затримує час до досягнення максимальної концентрації (tmax) ацетилсаліцилової кислоти на 1,1 години та знижує Cmax приблизно на 42 %.

Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (період напіввиведення коливається від 2 до 30 годин).

Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; період напіввиведення саліцилової кислоти становить 2 години після прийому дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 години після прийому 1 г і збільшується до 20 годин після прийому одноразової дози 5 г.

Зв’язування з білками плазми у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49 % до більш ніж 70 % (ацетилсаліцилова кислота) і від 66 % до 98 % (саліцилова кислота) відповідно. Саліцилова кислота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.

Аторвастатин

Абсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; максимальні концентрації в плазмі (Cmax) досягаються протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить від 95 % до 99 % у порівнянні з пероральним розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна доступність пояснюється досистемним очищенням у слизовій оболонці ШКТ та/або метаболізмом першого проходження через печінку.

Після прийому разової дози їжа не впливає на загальну експозицію лікарського засобу, але затримує час до досягнення максимальної концентрації (tmax) аторвастатину на 1,7 години та знижує Cmax приблизно на 47 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %.

Біотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 ЗА4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підлягає значній печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин завдяки наявності активних метаболітів.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) ефлюксного транспортера та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати кишкове всмоктування та біліарний кліренс аторвастатину.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину і його активних метаболітів у плазмі крові вища у здорових учасників літнього віку, ніж у молодих учасників, тоді як гіполіпідемічні ефекти були зіставними з тими, що спостерігалися у молодих пацієнтів.

Діти. У відкритому 8-тижневому дослідженні діти зі стадією Таннера 1 (N = 15) і стадією Таннера ≥ 2 (N = 24) віком 6–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і вихідним ХС ЛПНЩ ≥ 4 ммоль/л відповідно отримували аторвастатин, жувальні таблетки, по 5 або 10 мг або таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 або 20 мг один раз на добу. Маса тіла була єдиною значущою коваріацією в моделі ФК групи аторвастатину. Після перорального прийому кліренс аторвастатину у дітей виявився таким самим, як і у дорослих при алометричному масштабуванні за масою тіла. Послідовне зниження рівня ХС ЛПНЩ і загального ХС спостерігалося в діапазоні впливу аторвастатину і о-гідроксіаторвастатину.

Стать. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (у жінок приблизно на 20 % вищий показник Сmax і на 10 % нижчий показник AUC). Ці відмінності не були клінічно значущими і не призводили до суттєвих клінічних відмінностей впливу на ліпіди у чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину у плазмі крові, на його ліпідний ефект та його активні метаболіти.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з порушенням функції печінки концентрація аторвастатину та його активних метаболітів підвищується (приблизно 16-кратно щодо Cmax і 11-кратно щодо AUC) у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю).

Поліморфізм SLOC1B1. Захоплення клітинами печінки інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортного білка OATP1B1. Пацієнти з поліморфізмом SLCO1B1 мають ризик посилення експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищення ризику розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з 2,4-кратним підвищенням експозиції аторвастатину (AUC) порівняно з пацієнтами без такого варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетичне порушення захоплення аторвастатину клітинами печінки. Потенційний вплив на ефективність невідомий.

Раміприл

Абсорбція. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: максимальна концентрація раміприлу в плазмі крові досягається протягом однієї години. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56 % і істотно не залежить від наявності їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому 2,5 і 5 мг раміприлу становить 45 %.

Після прийому одноразової дози їжа знижує середню AUC на 26 % і затримує час до максимальної концентрації (Тmax) раміприлу на 1,2 години та знижує Cmax приблизно на 69 %. Вплив їжі на AUC і Cmax раміприлу не вважається клінічно значущим.

Максимальна плазмова концентрація раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73 %, а раміприлату – близько 56 %.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції.

Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичене зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат демонструє пролонговану термінальну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.

Ефективний період напіввиведення раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 годин і є довшим при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.

Після перорального прийому разової дози ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект дає прийом повторних доз.

Пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Виведення раміприлату нирками знижується у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а кліренс раміприлату нирками пропорційно пов’язаний із кліренсом креатиніну. Це призводить до підвищених плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

У пацієнтів з порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату затримувався через зменшення активності печінкових естераз і підвищення рівня раміприлу в плазмі крові. Однак пікові концентрації раміприлату у цих пацієнтів не відрізняються від тих, що спостерігаються у осіб із нормальною функцією печінки.

Вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів, коли забезпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

• Гіперчутливість до активних речовин або інших компонентів препарату, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або тартразину.
• Гіперчутливість до сої або арахісу.
• Астма або інші алергічні реакції в анамнезі, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних аналгетиків / протизапальних засобів.
• Гостра або рецидивуюча виразка шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі та/або шлунково-кишкові кровотечі чи інші види кровотеч, такі як цереброваскулярні крововиливи.
• Гемофілія та інші порушення згортання крові.
• Ниркова та печінкова недостатність тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Перебування на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Серцева недостатність тяжкого ступеня.
• Сумісне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг або більше/тиждень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування препарату Триномія® з препаратами, які містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).
• Назальні поліпи, пов’язані з астмою, що спричинена або загострюється при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.
• Захворювання печінки або непояснюване постійне підвищення рівня трансаміназ сироватки більш ніж у 3 рази порівняно з нормою (див. розділ «Особливості застосування»).
• Період вагітності, період годування груддю; протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Сумісне застосування з типранавіром або ритонавіром через ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Сумісне застосування з циклоспорином через ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або спричинений застосуванням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).
• Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Виражений двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки.
• Гіпотензивні або гемодинамічно нестабільні стани (протипоказання щодо раміприлу).
• Дитячий вік (до 18 років). У дітей до 16 років при гарячці, грипі або вітряній віспі існує ризик розвитку синдрому Рейє.
• Лікування гепатиту С противірусними засобами глекапревір/пібрентасвір.
• Сумісне застосування із сакубітрилом/валсартаном. Препарат Триномія® не слід приймати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ацетилсаліцилова кислота: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії

Вплив на ацетилсаліцилову кислоту лікарських засобів, що застосовуються сумісно

Інші інгібітори агрегації тромбоцитів. Інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як тиклопідин і клопідогрель, можуть подовжити час згортання крові.

Інші нестероїдні анальгетики/протизапальні та протиревматичні засоби. Ці препарати підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч і виразок.

Системні глюкокортикоїди (за винятком гідрокортизону як замісної терапії при хворобі Аддісона). Системні глюкокортикоїди підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.

Діуретики. НПЗЗ можуть викликати гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з дегідратацією. У разі одночасного застосування препарату Триномія® та діуретиків рекомендується контролювати належну гідратацію пацієнтів.

Алкоголь. Алкоголь підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). СІЗЗС підвищують ризик розвитку кровотечі, зокрема шлунково-кишкової, внаслідок синергічного впливу.

Урикозуричні засоби. Сумісне застосування із препаратом Триномія® знижує ефект засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, та підвищує плазмові рівні ацетилсаліцилової кислоти внаслідок зниження її виведення.

Метамізол. При сумісному застосуванні метамізол може знижувати вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які приймають низькі дози аспірину для кардіопротекції.

Вплив ацетилсаліцилової кислоти на лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Антикоагулянтна та тромболітична терапія. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик розвитку кровотечі у разі застосування до або під час антикоагулянтної та тромболітичної терапії. Тому слід наглядати за пацієнтами, які потребують антикоагулянтного та тромболітичного лікування, щодо ознак зовнішньої або внутрішньої кровотечі.

Дигоксин. НПЗЗ підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові. При одночасному застосуванні з препаратом Триномія® або при його відміні рекомендується проводити моніторинг рівня дигоксину в плазмі крові.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Сумісне застосування препарату Триномія® з протидіабетичними засобами, включаючи інсулін, підвищує гіпоглікемічний ефект цих засобів. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози в крові (див. нижче підрозділ «Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії. Запобіжні заходи при застосуванні»).

Метотрексат. Саліцилати можуть витісняти метотрексат зі зав’язків з білками плазми крові і зменшувати його нирковий кліренс, що призводить до токсичних концентрацій метотрексату в плазмі. Одночасне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг або більше/тиждень протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У разі прийому дози метотрексату нижче 15 мг/тиждень слід проводити моніторинг функції нирок та клінічного аналізу крові, особливо на початку лікування.

Вальпроєва кислота. Саліцилати можуть витісняти вальпроєву кислоту зі зав’язків з білками плазми крові і зменшувати її метаболізм внаслідок підвищення її плазмових концентрацій.

Ібупрофен. Дані щодо можливої взаємодії у разі сумісного застосування ацетилсаліцилової кислоти та ібупрофену, який приймають тривалий час, відсутні, хоча дані деяких досліджень показали зниження впливу на агрегацію тромбоцитів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Антациди. Антациди можуть підвищити ниркове виведення саліцилатів внаслідок підлужування сечі.

Інгібітори АПФ. Хоча були отримані повідомлення про те, що ацетилсаліцилова кислота може зменшити позитивний вплив інгібіторів АПФ внаслідок зниження синтезу вазодилататорних простагландинів, деякі дослідження виявили, що негативна взаємодія з інгібіторами АПФ виникає у разі застосування високих (тобто ≥ 325 мг), а не низьких (тобто ≤ 100 мг) доз аспірину.

Циклоспорин. НПЗЗ можуть підвищити нефротоксичність циклоспорину через ефекти, опосередковані нирковими простагландинами. Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів похилого віку.

Ванкоміцин. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик виникнення ототоксичності ванкоміцину.

Інтерферон  Ацетилсаліцилова кислота знижує активність інтерферону α.

Літій. НПЗЗ знижують виведення літію, підвищуючи його плазмові рівні, які можуть досягти токсичних значень. Сумісне застосування літію та НПЗЗ не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати плазмові концентрації літію на початку, під час коригування дози та при відміні лікування.

Барбітурати. Ацетилсаліцилова кислота підвищує плазмові рівні барбітуратів.

Зидовудин. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні зидовудину внаслідок конкурентного інгібування утворення його глюкуроніду або безпосереднього пригнічення метаболізму зидовудину мікросомальними ферментами печінки.

Фенітоїн. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні фенітоїну.

Лабораторні дослідження. Ацетилсаліцилова кислота може вплинути на результати таких аналізів:

• ;Кров: підвищення рівнів (біологічне) трансаміназ (АЛТ і АСТ), лужної фосфатази, аміаку, білірубіну, холестерину, креатинкінази, дигоксину, вільного тироксину, лактатдегідрогенази (ЛДГ), тироксинзв’язуючого глобуліну, тригліцеридів, сечової кислоти і вальпроєвої кислоти; підвищення рівнів (аналітичне втручання) глюкози, парацетамолу та загальної кількості білків; зниження рівнів (біологічне) вільного тироксину, глюкози, фенітоїну, ТТГ, ТТГ-РГ, тироксину, тригліцеридів, трийодтироніну, сечової кислоти та кліренсу креатиніну; зниження рівнів (аналітичне втручання) трансаміназ (АЛТ), альбуміну, лужної фосфатази, холестерину, креатинкінази, лактатдегідрогенази (ЛДГ) та загальної кількості білків.
• ;Сеча: зниження рівнів (біологічне) естріолу; зниження рівнів (аналітичне втручання) 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, 4-гідрокси-3-метоксимигдалевої кислоти, загальної кількості естрогенів та глюкози.

Аторвастатин: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії

Вплив лікарських засобів на аторвастатин, що застосовуються сумісно

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 ЗА4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати кишкове всмоктування та біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Сумісне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення плазмової концентрації аторвастатину і підвищення ризику розвитку міопатії. Ризик також підвищується у разі сумісного застосування аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати міопатію, наприклад з похідними фіброєвої кислоти, фузидової кислоти та езетимібом (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4. Як зазначалось, потужні інгібітори CYP3A4 викликають значне підвищення концентрацій аторвастатину (див. таблицю 1 та відповідну інформацію нижче). Якщо це можливо, слід уникати сумісного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, деяких противірусних препаратів для лікування ВІЛ (зокрема елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). У разі неможливості уникнення сумісного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином слід розглянути застосування нижчих початкових і максимальних доз аторвастатину та проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. таблицю 1). При сумісному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії. Дослідження взаємодій, які б оцінювали вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Аміодарон та верапаміл, як відомо, інгібують активність CYP3A4, і сумісне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Тому при сумісному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 слід розглянути можливість застосування нижчих максимальних доз аторвастатину та рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендується після початку лікування або після коригування дози інгібітора.

Індуктори CYP3A4. Сумісне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренз, рифампін, звіробій звичайний) може викликати змінне зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Через подвійну