ВАРФАРИН таблетки по 2,5мг №100

Цільовий рівень МНІ (міжнародний нормалізований індекс) для пероральної антикоагулянтної терапії.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з протезованими клапанами серця: МНІ 2,5-3,5.

Інші показання: МНІ 2-3.

Дорослі: пацієнтам з нормальною масою тіла і спонтанним МНІ нижче 1,2 необхідно призначати 10 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім дозу розраховують відповідно до таблиці 1, заснованої на вимірюванні МНІ на 4-й.

У амбулаторних хворих і в пацієнтів зі спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім дозу розраховують відповідно до таблиці 1, заснованої на вимірюванні МНІ на 4-й день.

У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів застосування препарату необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин.

У випадку розвитку некрозу шкіри слід припинити застосування варфарину.

Для пацієнтів літнього віку, пацієнтів з невеликою масою тіла, зі спонтанним МНІ вище 1,2 або тих, які мають супутні захворювання чи одержують будь-які лікарські препарати, що впливають на ефективність антикоагулянтної терапії, рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом двох наступних днів. Потім дозу розраховують відповідно до таблиці 1, заснованої на вимірюванні МНІ на 3-й день.

Таблиця 1.

Вимірювання МНІ проводиться щодня, поки не буде досягнутий стабільний цільовий рівень, який зазвичай встановлюється на 5-6-й день лікування. Потім вимірювання МНІ необхідно проводити щотижня, досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі великих відхилень у рівні МНІ або у пацієнтів із захворюваннями печінки, або із захворюваннями, що впливають на всмоктування вітаміну К, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тижнів. Призначення нових лікарських засобів або відміна тих, що раніше застосовувалися, вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії корегування проводиться до тижневої дози варфарину (див. таблицю 1). Якщо доза вимагає корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1 або 2 тижні після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневих інтервалів.

Діти: терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатрів. Дози підбираються відповідно до таблиці 2.

Таблиця 2.

Планові операції: пре-, пере- і постоперативна антикоагулянтна терапія проводиться так, як зазначено нижче.

Визначити МНІ за тиждень до призначеної операції.

Припинити прийом варфарину за 1-5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові для профілактики підшкірно необхідно вводити низькомолекулярний гепарин.

Тривалість паузи у прийомі варфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припинити:

• за 5 днів до операції, якщо МНІ > 4;
• за 3 дні до операції, якщо МНІ = від 3 до 4;
• за 2 дні до операції, якщо МНІ = від 2 до 3.

Визначити МНІ увечері перед операцією і ввести 0,5-1 мг вітаміну К1 перорально або внутрішньовенно, якщо МНІ > 1,8.

Врахувати необхідність інфузії нефракціонованого гепарину або профілактичного введення низькомолекулярного гепарину у день операції.

Продовжити підшкірне введення низькомолекулярного гепарину протягом 5-7 днів після операції із супутнім відновленим прийому варфарину.

Продовжити прийом варфарину зі звичайної підтримуючої дози того ж дня увечері після невеликих операцій і в день, коли пацієнт починає отримувати ентеральне харчування після великих операцій.

Діти.

Терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатрів.

Підвищений рівень МНІ є основним показником передозування варфарину, внаслідок чого збільшується ризик виникнення кровотеч. Підвищення рівня МНІ корелюється з періодом напіврозпаду фактору згортання крові VII. Підвищений рівень МНІ проявляється протягом 24 годин і досягає максимального значення протягом 36-72 годин після прийому препарату.

Клінічні прояви наступають через декілька днів або тижнів після прийому препарату і характеризуються носовими кровотечами, кровоточивістю ясен, блідістю, гематомами навколо суглобів і сідниць, наявністю крові у сечі та калі. Іншими симптомами можуть бути біль у спині, кровоточивість губ, кровоточивість слизових оболонок, біль у животі, блювання і петехія. У подальшому може виникати центральний параліч внаслідок кровотеч, рясні кровотечі і летальний наслідок.

Лікування. Симптоматична та підтримуюча терапія. Активоване вугілля можна застосовувати протягом 1 години після прийому препарату. У випадку серйозних кровотеч призначають вітамін К внутрішньовенно, переливання концентрату факторів згортання, свіжозамороженої плазми або крові. Оскільки період напіввиведення варфарину становить 20-60 годин, необхідно спостерігати за пацієнтом протягом тривалого часу.

При гострому передозуванні не рекомендується спорожнення шлунка через небезпеку кровотечі. Для запобігання всмоктуванню доцільно призначити активоване вугілля.

При терапії передозування вжити таких заходів:

при відсутності клінічно значущої кровотечі:

• рівень МНІ < 5: рекомендації: пропустити наступну дозу варфарину і відновити терапію нижчою дозою при досягненні цільового рівня МНІ;
• рівень МНІ 5-9: рекомендації: пропустити 1-2 дози варфарину і відновити терапію нижчою дозою при досягненні цільового рівня МНІ або пропустити 1 дозу варфарину і призначити вітамін К1 2,5 мг перорально;
• рівень МНІ > 9: рекомендації: припинити прийом варфарину, призначити вітамін К1 від 3 до 5 мг перорально.

Показана швидка відміна (перед операцією):

• рівень МНІ 5-9 і операція планова. Рекомендації: припинити прийом варфарину і призначити вітамін К1 від 2 до 4 мг перорально. Приблизно за 24 години перед операцією можна дати додаткову дозу від 1 до 2 мг перорально.

Показана дуже швидка відміна:

• сильна кровотеча або сильне передозування (наприклад, МНІ > 20). Рекомендації: призначити вітамін К у дозі 10 мг шляхом повільної внутрішньовенної інфузії. Також залежно від терміновості ситуації показані свіжозаморожена плазма або концентрат протромбінового комплексу. У разі необхідності можна повторювати введення вітаміну К1 кожні 12 годин.

Найчастішими проявами побічної дії варфарину є крововиливи та кровотечі, що можуть виникати з будь-якого органа, оскільки бажаним терапевтичним ефектом є антикоагулянтна дія (наприклад, кровотеча з носа, кровохаркання, гематурія, кровотеча ясен, поява синців, вагінальні кровотечі, крововилив у кон’юнктиву ока, ректальні, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньомозковий крововилив, тривалі та рясні кровотечі після оперативних втручань та після травм). Кровотечі можуть мати серйозний характер та призвести до госпіталізації, переливання крові пацієнтам, які знаходились на тривалому антикоагуляційному лікуванні, та летального наслідку.

На ризик розвитку кровотеч при лікуванні варфарином впливають такі фактори: літній вік, висока інтенсивність супутньої антикоагулянтної терапії, наявність в анамнезі інсультів та шлунково-кишкових кровотеч, коморбідні розлади, фібриляція передсердь. Пацієнти з поліморфізмом генів CYP2C9 та VKORC1 мають підвищений ризик надмірної антикоагуляції та кровотечі.

Рівень гемоглобіну та МНІ необхідно ретельно контролювати.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифіковані за такими категоріями: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 і < 1/10), нечасто (> 1/1000 і < 1/100), рідко (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо визначити з наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – кровотечі з різних органів; часто – підвищена чутливість до варфарину після тривалого лікування; нечасто – анемія; рідко – еозинофілія.

З боку травного тракту: нечасто – блювання, нудота, діарея; дуже рідко – мелена; невідомо – абдомінальний біль (вторинний до кровотечі) та гематемезис.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівня печінкових ферментів, жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірних тканин: рідко – екзема, васкуліт, некроз шкіри, алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; невідомо – кальцифілаксія, еритематозні набряклі ділянки шкіри з розвитком екхімозу.

З боку сечостатевої системи: рідко – нефрит, уролітіаз, тубулярний некроз; невідомо – антикоагулянтна нефропатія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку серцево-судинної системи:дуже часто – кровотечі з різних органів; рідко – синдром пурпурових пальців; дуже рідко – емболія холестерином.

З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості.

Загальні порушення та місцева реакція: невідомо – пірексія.

У постмаркетинговому періоді внаслідок застосування варфарину спостерігались такі побічні реакції: зниження гематокриту; гарячка; кальцифікація трахеї; холестатичний гепатит, панкреатит; пріапізм; алергічні реакції; пурпура; черепно-мозкова кровотеча, субдуральна гематома; гемоторакс, кровотеча з прямої кишки, блювання кров’ю, мелена. Найчастіший фактор ризику для виникнення внутрішньочерепного крововиливу – це нелікована або неконтрольована артеріальна гіпертензія. Вірогідність кровотечі підвищується, якщо МНІ значно вища за цільовий рівень. Якщо кровотеча почалася при МНІ, що знаходиться у межах цільового рівня, це означає існування інших супутніх умов, які повинні бути досліджені.

Синдром пурпурових пальців – рідкісне ускладнення при прийомі варфарину. Це характерно для пацієнтів-чоловіків з атеросклеротичними захворюваннями. Припускають, що варфарин викликає геморагії атероматозних бляшок, які призводять до мікроемболії. Зустрічаються симетричні пурпурні ураження шкіри пальців і нижньої поверхні стопи, які супроводжуються пекучим болем. Прийом варфарину необхідно припинити, і ураження шкіри поступово зникнуть.

Еритематозний набряк шкіри, що призводить до екхімозу, інфаркту та некрозу шкіри. Некроз зазвичай починається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потемніли, але може з’являтися і в інших місцях. Пізніше такі ураження стають некротичними. 90 % пацієнтів з такими ураженнями – жінки. Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день прийому, етіологія припускає недостатність антитромботичного протеїну С або B. Природжена недостатність цих протеїнів може бути причиною ускладнень. Тому прийом варфарину необхідно починати у малих початкових дозах, одночасно із введенням гепарину. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфарину слід припинити і продовжити введення гепарину до загоєння або рубцювання уражень.