АТТЕНТО Плюс таблетки по 20/5/12,5мг №28

діючі речовини: олмесартану медоксоміл; амлодипіну бесилат; гідрохлоротіазид;

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 20 мг, амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг, амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг) і гідрохлоротіазиду12,5 мг;

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг, амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг) і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини:

ядро таблетки: крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), целюлоза мікрокристалічна силікована, натрію кроскармелоза, магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка:

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

Opadry II 85F24118 (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид чорний (E 172));

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5 та АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Opadry II 85F25437 (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

АТТЕНТО® ПЛЮС 20/5/12,5:

Оранжево-білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 8 мм) з тисненням «C51» з одного боку.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5:

Сірувато-червоні круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 9,5 мм) з тисненням «C55» з одного боку.

АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25:

Сірувато-червоні овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою (діаметр таблетки приблизно 15 × 7 мм) з тисненням «C57» з одного боку..

Антагоністи ангіотензину ІІ, блокатори кальцієвих каналів та діуретики. Код АТХ С09D Х03.

Фармакодинаміка.

АТТЕНТО® ПЛЮС – це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл – антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, амлодипіну бесилат – блокатор кальцієвих каналів і гідрохлоротіазид – діуретичний засіб тіазидового ряду. Комбінація цих трьох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню артеріального тиску більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.

Олмесартану медоксоміл є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II (типу AT1), призначений для внутрішнього застосування. Ангіотензин ІІ – це основний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ спричиняє звуження судин, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляцію та ниркову реабсорбцію натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостеронсекретуючу дію ангіотензину ІІ шляхом блокування рецепторів АТ1 у тканинах, у тому числі в гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм олмесартану стосовно рецепторів АТ1 ангіотензину ІІ призводить до підвищення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ангіотензину ІІ, а також до деякого зниження рівня альдостерону у плазмі крові. При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження артеріального тиску, що залежить від дози. При його застосуванні не відмічалося розвитку артеріальної гіпотензії після застосування першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуванні та рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення застосування. При застосуванні олмесартану медоксомілу пацієнтам з артеріальною гіпертензією 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями. Рівень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одній і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування. Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.

Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP) із залученням 4447 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час першої появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.

Первинна кінцева точка, час до початку мікроальбумінурії, була збільшена на 23 % при застосуванні олмесартану (коефіцієнт ризику для початку мікроальбумінурії 0,77; 95,1 % довірчий інтервал [ДІ], 0,63–0,94; P = 0,01). Після коригування незначних вихідних відмінностей в індексі маси тіла, АТ та рівнях ліпопротеїнів високої щільності коефіцієнт ризику для первинної кінцевої точки склав 0,75 (95,1 % ДІ, 0,62–0,92; P = 0,006). Подібні результати були отримані в попередньо визначеному аналізі за протоколом та в post hoc аналізі, який виключав пацієнтів, які передчасно припинили досліджуване лікування. Зниження первинної кінцевої точки при застосуванні олмесартану залишалося після коригування за відмінностями в АТ.

У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3 %), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %), які отримували плацебо. Смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану порівняно з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) і 3 пацієнти (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6 %) і 8 пацієнтів (0,4 %)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8 %) і 26 пацієнтів (1,2 %)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5 %) і 12 пацієнтів (0,5 %)).Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 пацієнтів (1,2 %) і 15 пацієнтів (0,7 %)), головним чином, за рахунок вищої смертності від серцево-судинних захворювань.

У випробуванні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) досліджувався вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї із цукровим діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння показника сироваткового креатиніну, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7 %). Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність внаслідок серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності становив 19 (6,7 %) і 20 (7,0 %), частота інсульту без летального наслідку - 8 (2,8 %) та 11 (3,9 %) та інфаркту міокарда без летального наслідку – 3 (1,1 %) і 7 (2,5 %) відповідно.

Амлодипін, що входить до складу препарату АТТЕНТО® ПЛЮС, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладких м’язах. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і більше впливає на клітини гладких м’язів судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблюючою дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного опору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.

При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.

Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’язане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.

У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів із серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрестестом при серцевій недостатності (класи II–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.

У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або підвищення захворюваності та смертності у пацієнтів із серцевою недостатністю.

У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом і смертність у результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти погіршення серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо не спостерігалося.

Для порівняння нових видів лікарської терапії було проведено подвійно сліпе рандомізоване дослідження захворюваності та смертності під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертензивної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і діуретик тіазидового ряду хлорталідон в дозі 12,5–25 мг/добу при гіпертонії від легкого до помірного ступеня.

Всі 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, включаючи перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців перед відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичного характеру (всього 51,5 %), цукровий діабет 2 типу (36,1 % ), рівень ЛПВЩ – холестерину < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9 %), куріння на час участі в дослідженні (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою дослідження були ІХС з летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ОР 0,98 95 % ДІ (0,90–1,07) р = 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % і 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДІ [1,25–1,52] p < 0,001). Однак значущих відмінностей щодо смертності з усіх причин між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ОР 0,96 95 % ДІ [0,89–1,02] p = 0,20).

Гідрохлоротіазид – це діуретичний засіб тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії діуретичних засобів тіазидового ряду повністю не вивчений. Діуретичні засоби тіазидового ряду впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, тим самим посилюючи виведення натрію та хлору (приблизно в еквівалентних кількостях).

Володіючи діуретичною дією, гідрохлоротіазид призводить до зменшення об’єму плазми крові, підвищення активності реніну в плазмі крові та посилення секреції альдостерону з подальшим підвищенням виведення калію і бікарбонату з сечею, а також зниженням рівня калію в сироватці крові. Оскільки зв’язок між рівнем реніну та секрецією альдостерону опосередковується ангіотензином II, на тлі застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину II втрати калію із сечею під дією діуретиків тіазидового ряду можуть знижуватися. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.

За даними епідеміологічних досліджень тривале застосування гідрохлоротіазиду як засобу монотерапії сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень та смерті від них.

Результати клінічних досліджень

В ході 12-тижневого подвійно сліпого рандомізованого дослідження в паралельних групах за участю 2492 пацієнтів (67 % пацієнтів були європеоїдної раси) застосування АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 призвело до значно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж при застосуванні однієї з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (10 мг), олмесартану медоксоміл (40 мг) з гідрохлоротіазидом (25 мг) і амлодипін (10 мг) з гідрохлоротіазидом (25 мг).

Додатковий гіпотензивний ефект препарату АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 порівняно з таким відповідних подвійних комбінацій становив від -3,8 до -6,7 мм рт. ст. (діастолічний артеріальний тиск у положенні сидячи), а також від -7,1 до -9,6 мм рт. ст. (систолічний артеріальний тиск у положенні сидячи), і проявився він протягом перших двох тижнів.

Частка пацієнтів, у яких через 12 тижнів були досягнуті цільові показники артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), в групах застосування подвійної комбінації склала 34,9–46,6 %, та 64,3 % при застосуванні АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25.

В ході другого подвійно сліпого рандомізованого дослідження в паралельних групах за участю 2690 пацієнтів (99,9 % пацієнтів були європеоїдної раси) застосування препарату АТТЕНТО® ПЛЮС (20 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 40 мг/5 мг/25 мг, 40 мг/10 мг/12,5 мг, 40 мг/10 мг/25 мг) через 10 тижнів призводило до значно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску, ніж при застосуванні однієї з таких подвійних комбінацій: олмесартану медоксоміл (20 мг) з амлодипіном (5 мг), олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (5 мг), а також олмесартану медоксоміл (40 мг) з амлодипіном (10 мг).

Додатковий гіпотензивний ефект АТТЕНТО® ПЛЮС порівняно з таким відповідних подвійних комбінацій становив від -1,3 до -1,9 мм рт. ст. (діастолічний артеріальний тиск у положенні сидячи) і від -2,7 до -4,9 мм рт. ст. (систолічний артеріальний тиск у положенні сидячи).

Частка пацієнтів, у яких через 10 тижнів були досягнуті цільові показники артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом), у групах, в яких застосовувалася подвійна комбінація, склала 42,7–49,6 %, а при застосуванні препарату АТТЕНТО® ПЛЮС цей показник становив 52,4–58,8 %.

В ході рандомізованого подвійно сліпого дослідження за участю 808 пацієнтів (99,9 % пацієнтів були європеоїдної раси), у яких контроль артеріального тиску не досягався після 8 тижнів застосування комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг), застосування лікарського засобу АТТЕНТО® ПЛЮС призвело до більш значного зниження (в числовому вираженні) артеріального тиску в положенні сидячи (-1,8/-1,0 мм рт. ст. при застосуванні АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5), а також статистично більш значущого зниження артеріального тиску, що становить -3,6 / -2,8 мм рт. ст., при застосуванні препарату АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 порівняно з подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг).

Лікування АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/25 з використанням потрійної комбінації діючих речовин призводило до статистично значущого підвищення відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно з лікуванням подвійною комбінацією олмесартану медоксомілу (40 мг) та амлодипіну (10 мг) (41,3 % порівняно з 24,2 %); і навпаки – застосування потрійної комбінації, що міститься у складі лікарського засобу АТТЕНТО® ПЛЮС 40/10/12,5, призводило до підвищення (у числовому вираженні) відсотка пацієнтів, у яких був досягнутий цільовий артеріальний тиск, порівняно із застосуванням подвійної комбінації олмесартану медоксомілу (40 мг ) та амлодипіну (10 мг), при якому у цих пацієнтів достатній контроль артеріального тиску досягнутий не був (29,5 % порівняно з 24,2 %).

Гіпотензивна дія препарату АТТЕНТО® ПЛЮС не залежала від віку і статі пацієнта, а також від наявності або відсутності цукрового діабету.

Інша інформація

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II досліджувалося у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Сумісне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або тим, хто має обидва захворювання. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком побічних реакцій. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими в групі, яка застосовувала аліскірен, ніж у групі, яка застосовувала плацебо, а повідомлення про побічні реакції і серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка застосовувала аліскірен, ніж у групі, яка застосовувала плацебо.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження охоплювало популяцію з 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (сукупно ≥ 50000 мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням шансів (СШ) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та відповіддю організму спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та дією гідрохлоротіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювались із 63067 учасниками контрольної групи з використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою та реакцією: скориговане СШ складало 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувалося до СШ 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СШ 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

У здорових добровольців при сумісному застосуванні олмесартану медоксомілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду клінічно значущого впливу на фармакокінетику кожного з цих компонентів окремо не спостерігалося.

Після перорального застосування АТТЕНТО® ПЛЮС дорослим здоровим добровольцям максимальна концентрація олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягається через 1,5–3 години, 6–8 годин та 1,5–2 години відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування олмесартану медоксомілу, амлодипіну та гідрохлоротіазиду в складі лікарського засобу АТТЕНТО® ПЛЮС відповідають таким при їх застосуванні у вигляді подвійної комбінації олмесартану медоксомілу та амлодипіну з гідрохлоротіазидом у вигляді монопрепарату або з таким при їх застосуванні у вигляді подвійної комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду з амлодипіном у вигляді монопрепарату. Біодоступність лікарського засобу АТТЕНТО® ПЛЮС не залежить від прийому їжі.

Олмесартану медоксоміл

Всмоктування та розподіл

Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у вигляді таблеток становила 25,6 %.

Середня максимальна концентрація (Сmax) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові підвищується приблизно лінійно із підвищенням одноразової дози до 80 мг.

Їжа чинить мінімальну дію на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від її прийому.

Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці олмесартану залежно від статі пацієнта не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7 %), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький, підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16–29 л).

Метаболізм та виведення

Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Після одноразового перорального застосування олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом 14С,

10–16 % радіоактивної речовини спостерігалося в сечі (більша частина протягом 24 годин після застосування), а решта радіоактивної речовини виводилась із калом. На основі системної доступності, що складає 25,6 %, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60 %). Уся виявлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значущих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається через 2–5 діб застосування, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та не залежав від дози препарату.

Лікарські взаємодії

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Сумісний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження Cmax на 28 % і до зниження AUC на 39 % для олмесартану. Менший вплив, зниження Cmax і AUC на 4 % і 15 % відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50–52 % незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Амлодипін

Всмоктування та розподіл

Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується із досягненням пікової концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що майже 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язуються з білками плазми крові. Прийом їжі на процес всмоктування амлодипіну не впливає.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення з плазми крові коливається від 35 до 50 годин і залишається незмінним при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60 % прийнятої дози виводиться із сечею, з них

10 % – у незміненому вигляді.

Гідрохлоротіазид.

У разі внутрішнього застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з олмесартану медоксомілом середній час досягнення максимальної концентрації гідрохлоротіазиду становив 1,5–2 години з моменту прийому. Гідрохлоротіазид зв’язаний з білками плазми крові на 68 %, а його уявний об’єм розподілу складає 0,83–1,14 л/кг.

Всмоктування та розподіл

Гідрохлоротіазид в організмі людини не метаболізується та майже повністю виводиться в незміненому стані із сечею. Після застосування всередину приблизно 60 % дози виводиться в незміненому стані впродовж 48 годин.Нирковий кліренс становить приблизно 250–300 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення – близько 10–15 годин.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Педіатрична популяція

Європейське агенство з лікарських засобів спростило вимоги надання результатів досліджень АТТЕНТО® ПЛЮС відносно пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією, які належать до усіх підгруп педіатричного профілю.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

У пацієнтів літнього віку (65–75 років) з артеріальною гіпертензією площа під фармакокінетичною кривою (AUC) олмесартану в стаціонарному стані була приблизно на 35 % вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів віком ≥ 75 років – приблизно на 44 % вищою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частково це можна пояснити тим, що у пацієнтів цієї групи наявне зниження ниркової функції середнього ступеня. Однак рекомендовані дози для пацієнтів літнього віку такі ж, як і для інших пацієнтів, хоча при підвищенні дози слід дотримуватися обережності. Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі у літніх і молодих осіб можна порівняти. У пацієнтів літнього віку існує тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення значення його AUC і подовження періоду напіввиведення. У цьому дослідженні підвищення значень AUC і подовження періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю знаходилися в діапазоні, очікуваному для пацієнтів цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»). Зважаючи на наявні дані, можна вважати, що в осіб літнього віку (як здорових, так і пацієнтів з артеріальною гіпертензію) системний кліренс гідрохлоротіазиду нижчий, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступеня AUC олмесартану в стаціонарному стані була відповідно на 62 %, 82 % та 179 % вищою, ніж у здорових добровольців (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Фармакокінетика олмесартану медоксомілу у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, не досліджувалась. Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. Десять відсотків речовини виводиться з сечею в незміненому вигляді. Зміна концентрації амлодипіну в плазмі не корелює зі ступенем порушення функції нирок. Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду у пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшений.

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану були на 6 % та на

65 % вищими у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесартану через 2 години після застосування у здорових добровольців, у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки становила 0,26 %, 0,34 % та 0,41 % відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення Сmax олмесартану у пацієнтів з порушенням функції печінки та здорових добровольців були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доступні лише дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам із порушеннями функцій печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження періоду напіввиведення, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Порушення функції печінки істотно не впливає на фармакокінетику гідрохлоротіазиду.

Доклінічні дані з безпеки

Комбінація олмесартану медоксомілу/амлодипіну/гідрохлоротіазиду

Дослідження токсичності при багаторазовому застосуванні, проведені на щурах, показали, що при сумісному введенні олмесартану медоксомілу, амлодипіну і гідрохлоротіазиду не відбувалося ні посилення відомих раніше токсичних ефектів кожного з компонентів окремо, ні появи їхньої нової токсичності, а також не спостерігалося ніякого синергізму токсичних ефектів. Оскільки профіль безпеки діючих речовин окремо є добре вивченим, жодних додаткових досліджень мутагенності, канцерогенності і токсичності щодо репродуктивної системи для АТТЕНТО® ПЛЮС не проводилося.

Олмесартану медоксоміл

У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT1 та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зниження маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT1 та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом перорального прийому натрію хлориду. Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл збільшує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro, але не in vivo. Загалом результати всебічного дослідження на генотоксичність говорять про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.

Олмесартану медоксоміл не чинив канцерогенної дії ні у щурів, ні у трансгенних мишей.

У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства було знижено, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Фетотоксична дія у кролів не спостерігалася.

Амлодипін

Репродуктивна токсичність

Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).

Порушення фертильності

Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м2), виявлено не було. В ході іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м2, було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерону в плазмі, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.

Канцерогенез, мутагенез

Випробування на щурах і мишах, які отримували амлодипін з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз 0,5, 1,25 і 2,5 мг/кг/добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м2, а для щурів - в два рази вища максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.

Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.

*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.

Гідрохлоротіазид

На деяких експериментальних моделях при дослід