ДЕПАКИН сироп по 57,64мг/мл по 150мл во флаконе

діюча речовина: вальпроат натрію;

1 мл сиропу містить вальпроату натрію 57,64 мг;

допоміжні речовини: метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), сахароза, сорбіту розчин, що кристалізується (Е 420), гліцерин, штучна смакова добавка вишня, кислота хлористоводнева концентрована або натрію гідроксид, вода очищена.

Сироп.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора сиропоподібна рідина блідо-жовтого кольору із запахом вишні.

Протиепілептичні препарати. Код АТХ N03A G01.

Фармакодинаміка.

Фармакологічна активність вальпроату спрямована переважно на центральну нервову систему. Він має протисудомні властивості щодо широкого спектра судом у тварин та епілепсії у людей.

В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми антиконвульсивної дії вальпроату.

Перший – прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах головного мозку.

Другий – непрямий – можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану.

Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Вальпроат скорочує тривалість проміжної фази сну та одночасно подовжує фазу повільного сну.

Фармакокінетика.

У різних фармакокінетичних дослідженнях вальпроату було показано, що біодоступність у крові при пероральному застосуванні є близькою до 100 %. Об’єм розподілу переважно обмежений кров’ю та позаклітинними рідинами, що зазнають швидкого обміну. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку. Вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людини (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»); у тварин вальпроат проникає через плацентарний бар’єр у такій же кількості, як і в людини. В декількох публікаціях оцінювалася концентрація вальпроату в пуповинній крові новонароджених під час пологів у жінок: концентрація вальпроату в сироватці пуповинної крові була однаковою або дещо перевищувала таку в сироватці крові матері. Період напіввиведення становить 15–17 годин. Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40–50 мг/л; терапевтична ефективність проявляється у широкому діапазоні концентрацій — від 40 до 100 мг/л. У разі необхідності досягнення більш високої концентрації потрібно зважити очікувану користь та вірогідність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. Однак рівні концентрації вальпроату, які залишаються вище 150 мг/л, потребують зменшення дози. Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 3–4 доби. Вальпроат значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування з білками плазми залежить від дози та є насичуваним. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронування (приблизно 40 %), яке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Вальпроат виводиться переважно із сечею, після метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний лише для вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10 %). Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохрому Р450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, він не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагенові засоби та антагоністи вітаміну К.

Діти

У дітей з 10-річного віку кліренс вальпроату подібний до кліренсу у дорослих. У пацієнтів віком до 10 років системний кліренс вальпроату змінюється залежно від віку. У новонароджених та немовлят віком до 2 місяців кліренс вальпроату знижений порівняно з кліренсом у дорослих і є найнижчим одразу після народження. За даними наукової літератури період напіввиведення вальпроату у немовлят віком до 2 місяців має значні коливання в межах від 1 до 67 годин.

У дітей віком від 2 до 10 років кліренс вальпроату на 50 % вищий, ніж у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження на тваринах показали, що вплив вальпроату in utero призводить до морфологічних та функціональних порушень в слуховій системі щурів та мишей.

In vitro вальпроат не мав мутагенного впливу на бактерії або зразки лімфоми мишей і не викликав активності відновлення ДНК у первинній культурі гепатоцитів щурів. Однак in vivo були отримані суперечливі результати при тератогенних дозах залежно від шляху введення. Після перорального застосування, поширеного способу застосування у людей, вальпроат не індукував хромосомних аберацій у кістковому мозку щурів або серйозних ефектів з летальним наслідком у мишей під час доклінічних досліджень. Внутрішньочеревна ін’єкція вальпроату збільшувала розриви ланцюгів ДНК та хромосомні аберації у гризунів.

Крім того, в опублікованих дослідженнях повідомлялося про збільшення обміну сестринських хроматид у пацієнтів з епілепсією, які отримували вальпроат, порівняно зі здоровими суб’єктами, які не отримували лікування. Однак були суперечливі результати при порівнянні даних, отриманих у пацієнтів з епілепсією, які проходили лікування вальпроатом, з даними пацієнтів з епілепсією, які не отримували лікування. Клінічне значення цих висновків щодо ДНК/хромосом невідоме.

Доклінічні дані традиційних досліджень канцерогенності не виявляють особливого ризику для людини.

Репродуктивна токсичність

Вальпроат викликав тератогенні ефекти (вади розвитку кількох систем органів) у мишей, щурів та кролів.

Повідомлялося про порушення поведінки у потомства мишей та щурів в першому поколінні після внутрішньоутробного впливу. У мишей також спостерігались певні поведінкові зміни у 2-му поколінні, у 3-му поколінні – менш виражені, після гострого внутрішньоутробного впливу на перше покоління тератогенними дозами вальпроату. Основні механізми та клінічна значимість цих результатів невідомі.

У дослідженнях токсичності при повторному введенні повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 400 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно. Застосування дози вальпроату 270 мг/кг/добу дорослим щурам та 90 мг/кг/добу дорослим собакам не спричинило помітних побічних ефектів з боку яєчок. Неможливо екстраполювати результати AUC (площі під кривими), отримані під час досліджень щурів та собак, на рівень безпеки людини.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно), без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. З огляду на ці дані вплив на яєчка у молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю. Вагітність. Період годування груддю. Фертильність» та «Побічні реакції»).

Дорослі та діти. У вигляді монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами для

• лікування генералізованої епілепсії при таких типах нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні та синдром Леннокса – Гасто;
• лікування фокальної епілепсії: фокальні напади із вторинною генералізацією або без неї.

Діти. Профілактика повторних нападів після одного або більше нападів ускладнених фебрильних судом, коли переривчаста профілактика бензодіазепінами неефективна.

Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вальпроат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого компонента препарату в анамнезі.

Гострий гепатит і хронічний гепатит. Тяжкий гепатит в анамнезі пацієнта або його родичів, особливо якщо він спричинений лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG), наприклад із синдромом Альперса – Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомим системним первинним дефіцитом карнітину з некоректованою гіпокарнітинемією (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації зі звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказані комбінації

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення ефективності антиконвульсанту.

Нерекомендовані комбінації

Ламотриджин. Підвищений ризик серйозних шкірних реакцій (синдром Лайєлла).

Крім того, можливе збільшення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію).

Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих препаратів, потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.

Пенеми (карбапенеми). Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів, нижчих порога виявлення.

Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та карбапенемів приблизно за два дні призводило до зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові на 60–100 %. Через швидкий початок і ступінь зниження концентрації в плазмі крові слід уникати одночасного застосування карбапенемів пацієнтам, стан яких стабілізований вальпроєвою кислотою і за якими не можна встановити нагляд (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які вимагають особливих застережень при застосуванні

Ацетазоламід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

Карбамазепін. Збільшення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Крім того, зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти через посилення її печінкового метаболізму карбамазепіном. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.

Фелбамат. Збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти у сироватці крові з ризиком передозування.

На фоні терапії фелбаматом та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози вальпроату.

Естрогенвмісні препарати, в тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви. Естрогени є індукторами ізоформ УДФ-глюкуронілтрансферази (УГТ), які беруть участь у глюкуронуванні вальпроату та можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути можливість моніторування рівнів вальпроату в сироватці крові. Навпаки, вальпроат не спричиняє індукції ферментів; як наслідок, вальпроат не знижує ефективність естроген-прогестагенових гормональних контрацептивів у жінок.

Метамізол. Метамізол може знижувати концентрації вальпроату в сироватці крові при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, що може призвести до потенційного зниження клінічної ефективності вальпроату.

Необхідно здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль судом або настрою) та у разі потреби розглянути можливість моніторингу концентрації вальпроату в сироватці крові.

Метотрексат. У деяких звітах описано значне зниження рівня вальпроату в сироватці крові після введення метотрексату з появою судом. Лікарі, які призначають препарат, повинні контролювати клінічну реакцію (контроль судом або контроль настрою) і розглядати можливість моніторингу рівня вальпроату в сироватці крові, якщо це необхідно.

Німодипін (перорально та, як екстраполяція, парентерально). Ризик збільшення концентрацій німодипіну у плазмі крові на 50 %. З огляду на це необхідно знизити дозу німодипіну пацієнтам з артеріальною гіпотензією.

Клозапін. Одночасне лікування вальпроатом і клозапіном може підвищити ризик розвитку нейтропенії та міокардиту, спричиненого клозапіном. Якщо одночасне застосування вальпроату з клозапіном є необхідним, потрібен ретельний моніторинг обох реакцій.

Фенобарбітал і, як екстраполяція, примідон. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Фенітоїн і, як екстраполяція, фосфенітоїн. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.

Рифампіцин. Ризик розвитку судом через посилення печінкового метаболізму вальпроату. На фоні терапії рифампіцином та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози антиконвульсанту.

Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду, особливо у дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг/добу.

Топірамат. Збільшення гіперамоніємії та збільшення ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Зидовудин. Ризик збільшення побічних реакцій на зидовудин, особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислотою. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших двох місяців комбінованого лікування необхідно виконувати загальний аналіз крові щодо наявності анемії.

Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Інші види взаємодії

Півалат-кон’юговані лікарські засоби. Слід уникати одночасного застосування вальпроату і препаратів, кон’югованих з півалатом (наприклад, цефдиторен півоксил, адефовір дипівоксил, півмецилінам та півампіцилін), через підвищений ризик розвитку гіпокарнітинемії (див. розділ «Особливості застосування»: Пацієнти з ризиком розвитку гіпокарнітинемії). За станом пацієнтів, яким неможливо уникнути одночасного застосування вищезазначених препаратів, слід ретельно спостерігати щодо наявності ознак і симптомів гіпокарнітинемії.

Літій. Депакін® не впливає на рівень літію в сироватці крові.

Ризик ураження печінки

Слід уникати одночасного застосування із саліцилатами дітям віком до 3 років через ризик токсичного ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування вальпроату та інших протисудомних засобів підвищує ризик ураження печінки, особливо у дітей молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування у комбінації з канабідіолом збільшує частоту підвищення рівня трансаміназ. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів різного віку, які отримували одночасно канабідіол у дозах від 10 до 25 мг/кг та вальпроат, повідомляли про підвищення АЛТ більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми у 19 % пацієнтів. Необхідний належний контроль стану печінки при одночасному застосуванні вальпроату з іншими протисудомними препаратами з потенційною гепатотоксичністю, включаючи канабідіол, та розглянути можливість зменшення дози або відміни препарату у разі значних відхилень показників печінкових проб (див. розділ «Особливості застосування»).

Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (в тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці судоми необхідно диференціювати з тими, що можуть спостерігатися внаслідок фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (ураження печінки або енцефалопатія, див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») або передозування.

Оскільки цей лікарський засіб метаболізується до вальпроєвої кислоти, його не можна комбінувати з іншими лікарськими засобами, що зазнають такої ж трансформації, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад із дивальпроатом, вальпромідом).

Тяжке ураження печінки

Умови виникнення. Відзначено виняткові випадки ураження печінки із тяжкими, а іноді летальними клінічними наслідками. Найвищий ризик спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, включаючи дітей з епілепсією, пов’язаною з пошкодженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженим метаболічним захворюванням, включаючи мітохондріальні розлади, такі як дефіцит карнітину, порушення циклу сечовини, мутації POLG (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») або дегенеративними захворюваннями генетичного походження.

У дітей віком від 3 років цей ризик значно знижується і поступово зменшується з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалося протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-м і 12-м тижнями, як правило, під час комбінованої протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які слід звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати симптоми, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):

• неспецифічні симптоми, що зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, депресія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі;
• рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.

Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи проведення клінічних обстежень та лабораторних досліджень функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи підвищеного ризику. У разі зміни (збільшення дози або нове лікування) супутнього лікування, відомого своєю гепатотоксичністю, необхідно повторно провести дослідження функції печінки (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» щодо ризику ураження печінки саліцилатами, іншими протисудомними засобами, включаючи канабідіол). Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображають синтез білка, особливо визначення протромбінового часу. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбінового часу, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів), необхідно негайно припинити терапію препаратом Депакін®. Як застережний захід при одночасній терапії саліцилатами також слід припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях.

Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Він може виникати незалежно від віку пацієнта та тривалості лікування, особливо високий цей ризик у дітей раннього віку. Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком, як правило, спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ураженням головного мозку або у тих, хто отримує комбіновану протиепілептичну терапію.

Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

У разі виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів, як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід зважити діагноз панкреатиту і пацієнтам з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів альтернативної терапії.

Діти. Дітям віком до 3 років препарат Депакін® слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту (див. розділи «Особливості застосування. Тяжке ураження печінки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дітям віком до 3 років слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності і ризиком кровотеч (див. підрозділ «Тяжке ураження печінки»).

Дітям з наявністю в анамнезі печінкових та шлунково-кишкових розладів нез’ясованого походження (відсутність апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізодами летаргії або коми, розумовою відсталістю або наявністю в сімейному анамнезі випадків смерті новонародженого або немовляти перед початком будь-якої терапії вальпроатом необхідно виконати аналізи для оцінки метаболічних показників, зокрема визначити вміст аміаку в крові натще і після прийому їжі.

Суїцидальні думки і поведінка. Повідомлялося про випадки