ДУГЛИМАКС таблетки по 500мг/1мг №60

діючі речовини: метформіну гідрохлорид (metformin hydrochloride), глімепірид (glimepiride);

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду (пролонгованої дії) 500 мг та глімепіриду 1 мг або метформіну гідрохлориду (пролонгованої дії) 500 мг та глімепіриду 2 мг;

допоміжні речовини (таблетки 500 мг/1 мг): натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, заліза оксид червоний (Е 172);

допоміжні речовини (таблетки 500 мг/2 мг): натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зелений.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Дуглимакс® (500 мг/1 мг): двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку рожевого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість;

Дуглимакс® (500 мг/2 мг): двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку зеленого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість.

Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів.

Код АТХ А10В D02.

Фармакодинаміка.

Глімепірид – це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, імовірно, чинить виражену позапанкреатичну дію.

Вивільнення інсуліну.

Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.

Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Позапанкреатична активність.

Позапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні білки, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспорт глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозитолу, і з цим може бути пов’язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, які спостерігаються в ізольованих жирових і м’язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін.

Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що проявляється у зниженні як базального рівня глюкози у плазмі крові, так і її рівня у плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Дія метформіну полягає у:

• зменшенні вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу і глікогенолізу;
• у м’язах – збільшенні чутливості до інсуліну, поліпшенні периферичного захоплення та утилізації глюкози;
• затримці абсорбції глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату у терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- або довготермінових клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) і тригліцеридів.

Фармакокінетика.

Глімепірид.

Абсорбція.

Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Вживання їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. Cmax досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл після багатократного прийому препарату в добовій дозі 4 мг). Між дозою та Cmax і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл.

Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (близько 8,8 літра), який приблизно дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (> 99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується у молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр є незначним.

Біотрансформація та елімінація.

Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації у сироватці крові за умови багатократного прийому препарату, становить 5-8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58 % виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незмінному стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виводяться два метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідна та карбоксипохідна. Після перорального прийому глімепіриду термінальні періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (понад 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику кумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.

У п’яти пацієнтів, які не мали цукрового діабету, після оперативного втручання на жовчних протоках фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.

Метформін.

Абсорбція.

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (tmax) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально у здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виявлялася у фекаліях, становила 20-30 %.

Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичуваною і неповною. Було зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. За звичайних доз і схем застосування метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень Cmax метформіну у плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.

Вживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження Cmax у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження tmax  на 35 хвилин. Клінічна значущість таких змін невідома.

Розподіл.

Зв’язування з білками крові є незначним. Метформін розподіляється в еритроцитах. Cmax у крові є меншою, ніж Cmax у плазмі та досягається приблизно за той самий час. Еритроцити є, імовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63-276 л.

Біотрансформація та елімінація.

Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було.

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину термінальний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет (ІІ типу):

• якщо монотерапія глімепіридом або метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;
• у разі заміни комбінованої терапії глімепіридом та метформіном.

• Інсулінозалежний цукровий діабет І типу (наприклад, цукровий діабет з кетонемією в анамнезі), діабетична кетонемія, діабетична кома та прекома, гострий або хронічний метаболічний ацидоз.
• Гіперчутливість до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів.
• Печінкова недостатність, тяжкі порушення функції печінки, перебування на гемодіалізі (поки що немає досвіду застосування препарату у таких випадках). У разі тяжких розладів функції печінки та нирок для досягнення належного контролю над рівнем цукру в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.
• Вагітність; вірогідна вагітність; період годування груддю.
• Схильність до розвитку лактоацидозу, випадки лактоацидозу в анамнезі, ниркова недостатність або порушення ниркової функції (про що свідчить, наприклад, показник креатиніну у плазмі крові ≥ 1,5 мг/дл у чоловіків та ≥ 1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути спричинено такими станами як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.
• Рентгенологічні дослідження із внутрішньосудинним введенням контрастних засобів, що містять йод (такі як внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія та комп’ютерна томографія (КТ)): йодовмісні контрастні засоби, призначені для внутрішньовенного введення під час проведення обстежень, можуть спричинити гостре порушення функції нирок та молочнокислий ацидоз у пацієнтів, які приймають метформін. Тому пацієнти, для яких плануються такі дослідження, повинні тимчасово припинити застосування препарату Дуглимакс® за 48 годин до проведення процедури. При цьому лікування не слід відновлювати доти, доки не буде здійснено повторної оцінки функції нирок і не встановлено, що вона є нормальною. Крім цього, препарат протипоказаний пацієнтам, які мають гострі симптоми, що можуть обумовлювати порушення функції нирок (дегідратація, тяжка інфекція, шок).
• Тяжкі інфекції, стани до та після хірургічних втручань, серйозна травма. При проведенні будь-якого хірургічного втручання необхідно тимчасово відкласти лікування цим препаратом (за винятком невеликих процедур, що не вимагають обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапію не можна поновлювати доти, доки пацієнт не почне самостійно приймати їжу, а показники ниркової функції не будуть у межах норми.
• Недоїдання, голодування або виснаження пацієнта.
• Гіпофункція гіпофіза чи надниркових залоз.
• Порушення функції печінки (оскільки спостерігалися випадки виникнення лактоацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легенів, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які можуть супроводжуватися гіпоксемією (серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне зловживання алкоголем, дегідратація, шлунково-кишкові розлади, у тому числі діарея і блювання.
• Тяжка недостатність нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ˂ 30 мл/хв).
• Застійна серцева недостатність, що вимагає медикаментозного лікування; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка серцево-судинна недостатність або порушення дихання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Глімепірид.

Якщо пацієнт, який приймає Дуглимакс®, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може призвести як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Дуглимакс® та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення нижчезазначених взаємодій препарату Дуглимакс® з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9), що необхідно враховувати у разі одночасного призначення індукторів (наприклад, рифампіцину) або інгібіторів (наприклад, флуконазолу) СYP2C9.

Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект.

Інсулін та пероральні протидіабетичні препарати, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти групи похідних кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамід, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, кларитроміцин, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.

Лікарські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект.

Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, діуретики, епінефрин (адреналін) або симпатоміметики, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени, прогестагени, пероральні контрацептиви, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.

Лікарські засоби, що здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект.

Антагоністи Н2-рецепторів, клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет. Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії.

Симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і регулярне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Дуглимакс®.

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти антикоагулянтів, що є похідними кумарину.

Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв’язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірид застосовувався принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.

При одночасному застосуванні з деякими засобами може розвинутися лактоацидоз. Стан пацієнта необхідно ретельно контролювати у разі одночасного застосування з такими препаратами: йодовмісні рентгеноконтрастні засоби, антибіотики, що чинять сильну нефротоксичну дію (гентаміцин та ін.).

При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за станом пацієнта та контроль рівня цукру в крові необхідні у разі одночасного застосування з:

• препаратами, що посилюють цукрознижувальний ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди (репаглінід та ін.), інгібітори альфа-глікозидази (акарбоза та ін.), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та інші), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та інші), інгібітори МАО, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту;
• препаратами, що зменшують цукрознижувальний ефект: адреналін, симпатоміметичні засоби, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрадіол, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди та інші діуретики, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β-2-агоністи такі як сальбутамол, формотерол та ін.

Глібурид: під час дослідження взаємодій з однократним введенням дози препарату хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ні у фармакокінетиці, ні у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (АUС) і максимальної концентрації в сироватці крові (Сmах) глібуриду, що було досить варіабельним. У зв'язку з тим, що під час дослідження препарат вводився однократно, а також через відсутність кореляції між рівнями метформіну в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід: під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив Сmах метформіну у плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники Сmах та АUС фуросеміду знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з цими показниками на фоні монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення зменшився на 32 % без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.

Ніфедипін: під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном з однократним введенням препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники Сmах та АUС метформіну у плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також збільшує кількість препарату, що виводиться із сечею. Відсутній вплив на час до досягнення максимальної концентрації (Тmax) та на період напіввиведення метформіну. Встановлено, що ніфедипін посилював абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

• лікарські засоби, які можуть вплинути на функцію нирок, зумовлюють гемодинамічні зміни, або катіонні лікарські засоби, які виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції.

Катіонні препарати: катіонні препарати (наприклад, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за спільну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином з однократним та багатократним введенням препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % Сmах метформіну у плазмі крові і загальних концентрацій в крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі крові та в крові. Під час дослідження із однократним введенням препарату не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження за хворими та коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.

Інші. Під час дослідження взаємодії з однократним введенням препаратів здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася. 

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові є незначним. Отже, його взаємодія з препаратами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові.

Метформін може зменшувати антикоагулянтний ефект фенпрокумону. З огляду на це рекомендується ретельний контроль МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).

Левотироксин може зменшувати цукрознижувальний ефект метформіну. Рекомендується контроль рівнів глюкози в крові, особливо на початку або при припиненні лікування гормонами щитоподібної залози, і за необхідності слід коригувати дозу метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT).

Метформін є субстратом для транспортерів OCT1 і OCT2.

Одночасне застосування метформіну з

• Інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може знижувати ефективність метформіну.
• Індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може посилювати всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та збільшувати його ефективність.
• Інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшувати виведення метформіну нирками і, таким чином, призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові.
• Інгібіторами як OCT1, так і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може змінювати ефективність метформіну та його виведення нирками.

У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки це може збільшувати концентрацію метформіну в плазмі крові. За необхідності можна розглянути доцільність коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть змінювати ефективність метформіну.

Особливості застосування.

Особливі запобіжні заходи

Під час першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії існує у таких пацієнтів або при таких станах:

• небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (частіше пацієнти літнього віку);
• недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;
• дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглеводів, тяжкий міокінез;
• вживання алкоголю;
• порушення функції нирок (може призвести до підвищеної чутливості до цукрознижувального ефекту глімепіриду);
• передозування препарату;
• деякі декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад, порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які можуть впливати на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;
• одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При наявності таких факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Дуглимакс® або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у разі будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що спричинені адренергічною контррегуляцією, можуть бути згладжені або зовсім відсутні у тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у хворих літнього віку, у хворих на вегетативну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.

Загальні запобіжні заходи

Гіпоглікемія

Із досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початковий успіх вжитих запобіжних заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії. Тому пацієнт має залишатися під ретельним спостереженням. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, підвищена втомлюваність, апатія, безсоння, неспокій, порушення сну, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та швидкості реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, втрата свідомості, кома, сонливість, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть мати місце ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, тривожність, тахікардія, артеріальна гіпертензія, посилене серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.

Клінічна картина тяжкого епізоду гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією потребують негайної терапії під наглядом лікаря, а за певних обставин – госпіталізації пацієнта. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, у вигляді шматочка цукру, фруктового соку з цукром, підсолодженого чаю). Для таких випадків хворі повинні мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти, а також члени їхньої родини повинні бути поінформовані про ризик розвитку гіпоглікемії, симптоми, способи лікування та фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога сторонніх осіб, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні підсолоджувачі не виявляють жодного ефекту на контроль рівня цукру в крові.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Лактоацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, у тому числі при цукровому діабеті, а також на фоні значної гіпоперфузії тканин і гіпоксемії. Для лактоацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (≥ 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, зі збільшенням аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У випадках, коли лактоацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі, як правило, перевищує 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків лактоацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнтів на рік із приблизною кількістю летальних випадків 0,015/1000 пацієнтів на рік). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і гіпоперфузією нирок, дуже часто – при численній супутній терапевтичній/хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів. 

Ризик виникнення лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення лактоацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно зменшити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.

Крім цього, при появі будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією або дегідратацією, або септицемією, прийом цього лікарського засобу необхідно негайно припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих потрібно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто лактоацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як загальне нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дискомфорт. При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів.

Для виявлення лактоацидозу можуть бути корисними дослідження таких показників як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Після досягнення стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглимакс®, шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов`язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівень лактату у плазмі у венозній крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижче 5 ммоль/л у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появу лактоацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, незадовільний контроль цукрового діабету або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблемами технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення лактоацидозу слід підозрювати у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.

Лактоацидоз є невідкладним станом, що вимагає стаціонарного лікування. Пацієнтам з лактоацидозом, які отримують Дуглимакс®, його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто призводять до швидкого зникнення симптомів та усунення лактоацидозу.

• Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та достатнього рівня фізичного навантаження, а також, якщо необхідно, за рахунок зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому цього препарату. Клінічними симптомами незадовільного контролю рівня цукру в крові є олігурія, спрага, полідипсія та сухість шкіри.
• На початку лікування пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату, а також про важливість дотримання дієти та регулярного фізичного навантаження. Необхідно наголосити на важливості позитивної співпраці пацієнта з медичним персоналом.
• Реакцію на усі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичного вимірювання рівня цукру в крові натще та глікозильованого гемоглобіну з метою досягнення нормального рівня цих показників. Показник глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю глікемії.
• Якщо пацієнт отримує лікування, призначене іншим лікарем (наприклад, під час госпіталізації, внаслідок нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити про чинну ситуацію з контролю цукрового діабету та про лікарські засоби, які приймалися пацієнтом раніше.
• У виняткових стресових ситуаціях (наприклад, при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою) регуляція рівня цукру в крові може погіршуватися, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність тимчасового переведення хворого на інсулін.
• Лікування слід розпочинати з мінімальних доз. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і якщо вона є недостатньою, потрібно одразу ж перевести хворого на іншу терапію.
• Можливе зниження уваги та швидкості реакції, спричинене гіпо- або гіперглікемією, особливо на початку лікування, при переході з одного лікарського засобу на інший або при нерегулярному прийомі препарату. Це може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
• Контроль функції нирок: відомо, що метформін виводиться переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим літнього віку потрібне обережне титрування дози препарату Дуглимакс® для того, щоб визначити мінімальну дозу, що проявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих літнього віку потрібно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.

Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування та не рідше разу на рік після початку лікування цим препаратом. У хворих, у яких очікується розвиток порушення ниркової функції, функцію нирок слід перевіряти частіше та якщо з’являються докази її порушення, припиняти лікування препаратом.

• Одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть негативно позначитися на нирковій функції або фармакокінетиці метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, що можуть негативно позначитися на нирковій функції або спричиняти значні зміни в гемодинаміці, або ж вплинути на фармакокінетику пре