ЭТСЕТ таблетки по 10мг №28

склад

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію еквівалентно аторвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон К30, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, Opadry 03F84827 рожевий*;

*Opadry 03F84827 рожевий: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Пігулки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору з написом «10» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що знижують рівень холестерину та тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код ATX C10A A05.

Фармакодинаміка

Етсет містить активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМК-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму A на мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди (ТГ) і холестерин у печінці вбудовуються в молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять у плазму крові та транспортуються в периферичні тканини. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується головним чином шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин знижує концентрацію холестерину в плазмі крові та ліпопротеїну в сироватці крові шляхом інгібування ГМК-КоА-редуктази, а потім – біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення та катаН.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене та стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а це група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними засобами.

Крім впливу на ліпіди плазми аторвастатин має інші ефекти, що підсилюють його антиатеросклеротичну дію. Він інгібує синтез ізопреноїдів – речовин, що діють як фактори росту на проліферацію клітин гладких м'язів судин, зменшує в'язкість плазми та активність деяких факторів коагуляції та агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку та сприяє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і таким чином інгібують їх активацію, що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок.

Було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30 - 46%), ХС ЛПНГ (41 - 61%), аполіпопротеїну B (34 - 50%) і ТГ (14 - 33%), викликаючи варіабельне підвищення АС у вивчали дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, неспорідненими формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих з інсуліннезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну B зменшує ризик серцево-судинних ускладнень та летальність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину в плазмі залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток у порівнянні з розчином становить 95% та 99% відповідно. Біодоступність аторвастатину становить приблизно 14%, а системна доступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC (площа під кривою «концентрація-час»). Зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30%). Незважаючи на це, зниження рівня холестерину ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл

Середній обсяг розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв'язування з білками плазми становить >98%. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрації препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати в грудне молоко (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Особливості застосування»).

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто та парагідроксильовані похідні та різні продукти b-окислення. In vitro орто- та парагідроксильовані метаболіти виявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітору цитохрому Р450 3А4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують те, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який здебільшого метаболізується системою цитохрому Р450 3А4, концентрація останнього у плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильування метаболіт піддається подальшій глюкуронізації.

Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, проте не відчувають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20-30 годин через наявність активних метаболітів. Після прийому менше 2% аторвастатину визначається сечі.

Популяції хворих

Пацієнти похилого віку

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових людей похилого віку (у віці > 65 років) вища, ніж у молодших (приблизно на 40% від максимальної концентрації та на 30% від рівня AUC). Доступні дані свідчать, що ефективність та безпека у людей похилого віку не відрізняється від таких у загальній популяції.

Діти

Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину у дітей виявився подібним до кліренсу у дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла. 17 років, n = 29) у відкритому 8-тижневому дослідженні.

Концентрація

аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20%, а AUC нижче на 10%). Однак ці відмінності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Спосіб

застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином, немає потреби коригувати дозу препарату.

Гемодіаліз

Дослідження дії аторвастатину у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводили. Незважаючи на те, що препарат активно зв'язується з білками плазми, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину в плазмі значно збільшена (максимальна концентрація - приблизно в 16 разів, значення AUC - в 11 разів).

SLOC1B1 поліморфізм.

У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призвести до збільшення ризику розвитку рабдоміолізу.

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, куріння, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця в сімейному анамнезі:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, куріння або артеріальна гіпертензія, препарат Етсет показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Для дорослих пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Етсет показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;
• зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієнтів

• Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНГ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несемейною) та змішаною дисліпідемою .
• Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).
• Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти недостатньо ефективним.
• Для зменшення рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей

• Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:
  
  • холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або
  • холестерин ЛПНГ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

• • • у сімейному анамнезі є ранні серцево-судинні захворювання;
    • два або більше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання

• Захворювання печінки у гострій фазі, що може включати стійке підвищення активності печінкових трансаміназ невідомої етіології.
• Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.
• Вагітність.
• Лактація.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. властивості»).

Потужні інгібітори CYP 3A4 . Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення його концентрації у плазмі (див. Детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та посилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами. лопінавір, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний моніторинг стану пацієнта (див. Таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі крові.

Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилося. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором чи після корекції його дози рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік.

Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрації аторвастатину в плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин.Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі понад 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеазу. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину з кількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С тілапревіром у порівнянні із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C тілапревір, слід уникати одночасного їх застосування з препаратом Етсет. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнеобхіднішій дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг і застосовувати їх слід з обережністю (див. розділи «Особ. При застосуванні у пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг. Також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підведені в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Гемфіброзіл.У зв'язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати спільного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному застосуванні з іншими фібратами (див. розділ "Особливості застосування").

ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватись при застосуванні в комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин чи інші індуктори CYP3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампіцин) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину в плазмі. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування Етсету з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові.

Ділтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидін. В результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину без змін.

Колестипол. Концентрація аторвастатину в плазмі нижче (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину і колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азітроміцин.

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків.Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив придушення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину у клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендується зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетіміб. Застосування езетимибу як монотерапії пов'язують із розвитком явищ із боку м'язової системи, зокрема рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимибу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Фузідієва кислота. При одночасному системному застосуванні фузидієва кислота зі статинами може підвищуватись ризик розвитку міопатії, у тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (є вона фармакодинамічної або фармакокінетичної, або обох видів одночасно) все ще невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним кінцем) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів. Якщо необхідне системне застосування фузидієвої кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Дігоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з оральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Етсет.

Варфарін. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходили тривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід обережно призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину та гіпотензивних препаратів та їх застосування під час естроген-замісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Дослідження взаємодії з іншими препаратами не проводили.

Таблиця 1.

* Застосовувати з обережністю та найменшою необхідною дозою.

Особливості застосування

Вплив на кістякові м'язи.

Зафіксовано поодинокі випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути чинником ризику розвитку рабдомиолиза. Такі пацієнти потребують ретельнішого моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді викликає міопатії, що проявляється болем у м'язах або слабкістю м'язів у поєднанні з підвищенням показників КФК більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Одночасне застосування високих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин та потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень КФК у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; При застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, хворобливістю або слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю в м'язах, болючість або слабкість м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому Етсету. Лікування слід припинити у разі підвищення рівня КФК, діагностування міопатії чи підозри на неї.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібіторів протеази вірусу гепатиту С тілапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір + ритонавір ритонавір, даранавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Етсет® та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фоміпреновір Ліпідомодифікуючий доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційну перевагу та ризики, а також ретельно спостерігати за станом пацієнтів за будь-якими ознаками або симптомами болю, хворобливості або слабкості в м'язах, особливо в початкових місяців терапії та протягом будь-якого періоду титрування дози при збільшенні дози препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вказаними вище лікарськими засобами (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях доцільно періодично визначати активність КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти розвитку тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію Етсет® слід тимчасово або повністю припинити пацієнтів з гострим, серйозним станом, вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактора ризику ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, судоми).

Порушення функції печінки.

Зафіксовано, що статини, як і інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов'язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки.

Після зменшення дози аторвастатину, перерви у прийомі препарату або припинення його застосування рівень трансаміназ повертався до значень, зафіксованих перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без остаточних явищ. Перед початком терапії препаратом рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної необхідності. Повідомлялося про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею при застосуванні препарату Етсет® лікування необхідно негайно припинити. Якщо іншу причину серйозного ураження печінки не встановлено, застосування статинів не слід відновлювати.

Етсет слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Етсет ® протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція.

Зафіксовано підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натщесерце при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть послаблювати секрецію наднирниковозалозних та/або гонадних стероїдів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу в плазмі та не ушкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджували у достатній кількості пацієнтів. Невідомо, чи впливає препарат на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережними при одночасному застосуванні групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Геморагічний інсульт.

Терапія аторвастатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, за 6 місяців до початку лікування перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років).

Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності препарату у пацієнтів похилого віку та молодими пацієнтами, проте не можна виключати велику чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки літній вік (старше 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід обережно призначати Етсет® людям похилого віку.

Перед початком лікування.

Аторвастатин необхідно обережно призначати пацієнтам з наявністю факторів, що сприяють виникненню рабдоміолізу. Визначати рівень КФК перед початком лікування статинами необхідно у таких випадках: при нирковій недостатності; гіпотиреозі; наявності спадкових м'язових захворювань в індивідуальному або сімейному анамнезі, якщо раніше при лікуванні статинами або фібратами спостерігалася м'язова токсичність; якщо пацієнт раніше переніс захворювання печінки та/або вживає алкоголь; у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) необхідність проведення цього дослідження визначається з урахуванням інших факторів, які сприяють розвитку рабдоміолізу; у випадках можливого збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові, наприклад, при взаємодії з лікарськими засобами та в особливих групах пацієнтів, у тому числі генетичні субпопуляції (див. розділ «Фармакокінетика»).

У подібних ситуаціях необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик лікування. Рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При значному підвищенні початкового рівня КФК (більш ніж 5 разів порівняно з ВГН) лікування цим препаратом не починають.

Визначення рівня КФК.

Визначення рівня КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких інших факторів, які можуть підвищувати рівень КФК, оскільки це може призвести до неточних результатів. При значному підвищенні початкового рівня КФК (більш ніж 5 разів порівняно з ВГН) рекомендується повторне проведення дослідження через 5-7 днів, щоб підтвердити отримані результати.

Під час лікування.

• Пацієнти повинні негайно повідомляти лікаря про всі випадки виникнення болю в м'язах, судоми або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням і підвищенням температури тіла;
• якщо такі симптоми виникають під час лікування аторвастатином, необхідно визначити рівень КФК. У разі підвищення цього показника (понад 5 разів порівняно з ВГН) препарат необхідно відмінити;
• при м'язових симптомах тяжкого ступеня, що викликають значний дискомфорт, навіть якщо рівень КФК менш ніж у 5 разів перевищує ВМН, лікування необхідно припинити;
• якщо симптоми повністю зникають і рівень КФК повертається до норми, можна знову призначити аторвастатин або інший препарат групи статинів, зменшивши дозу; пацієнт повинен перебувати під постійним наглядом лікаря;
• Лікування аторвастатином необхідно припинити при клінічно значущому підвищенні рівня КФК (більш ніж у 10 разів у порівнянні з ВГН) або у разі діагностованого рабдоміолізу або підозри на його виникнення.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, такими як потужні інгібітори CYP3A4, або транспортними білками (наприклад, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, іриконазол, іриконазол ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір).

При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, боцепревір, еритроміцин, ніацину та езетимибу, тілапривіром або комбінації тілапревіру/ритонавіру також ризик виникнення міопатії. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (не взаємодіють із аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та вищезазначеними засобами, слід ретельно зважити користь та ризик одночасного застосування. Якщо пацієнти приймають препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі, рекомендується зменшити дозу аторвастатину в мінімальній. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна застосовувати одночасно із системним застосуванням фузидієвої кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидієвою кислотою. У пацієнтів, у яких системне застосування фузидієвої кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидієвої кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидієву кислоту та статини в комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (у тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю чи хворобливої чутливості у м'язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидієвої кислоти.

У виняткових випадках, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидієва кислота, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність одночасного застосування Етсет® та фузидієва кислота слід розглядати лише в індивідуальному порядку та здійснювати під наглядом лікаря.

Інтерстиціальне захворювання легень.

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) було описано виняткові випадки розвитку інтерстиціального захворювання легень. Симптоми можуть включати задишку, непродуктивний кашель, загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла, лихоманка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальне захворювання легень лікування статинами слід припинити.

Обмеження застосування.

Аторвастатин не досліджувалась в умовах, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів було підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Якщо у Вас встановл