ЭЗАТРО таблетки по 20мг/10мг №30

діючі речовини: rosuvastatin and ezetimibe;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:

10 мг/10 мг: 10,4 мг розувастатину кальцію, що відповідає 10,0 мг розувастатину, та 10,0 мг езетимібу;

20 мг/10 мг: 20,8 мг розувастатину кальцію, що відповідає 20,0 мг розувастатину, та 10,0 мг езетимібу;

допоміжні речовини:

10 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна; гіпромелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка таблетки Opadry Beige (гіпромелоза; заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол);

20 мг/10 мг: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон; натрію лаурилсульфат; целюлоза мікрокристалічна; гіпромелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка таблетки Vivacoat Yellow (гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); тальк; макрогол; заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

10 мг/10 мг: двоопуклі таблетки круглої форми бежевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «MR 4» з однієї сторони.

20 мг/10 мг: двоопуклі таблетки круглої форми жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «MR 3» з однієї сторони.

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Комбінації різних гіполіпідемічних засобів. Розувастатин та езетиміб. Код АТХ C10B A06.

Фармакодинаміка.

Розувастатин

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та зберігається надалі.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також у лікуванні пацієнтів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування розувастатину у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів (включаючи 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів при застосуванні розувастатину у комбінації з фенофібратом спостерігався адитивний ефект щодо зниження рівня тригліцеридів, а при застосуванні розувастатину у комбінації з ніацином адитивний ефект спостерігався щодо підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою < 10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії (ТКІМСА)) були рандомізовані до двох груп та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

Зміна порівняно з вихідним рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0,12 %/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік (p < 0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції застосування розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В інтервенційному дослідженні розувастатину, метою якого було обґрунтування застосування статину як засобу первинної профілактики (JUPITER), вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥ 50 років) та жінок (≥ 60 років).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n = 8901) або розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n = 8901) і за ними спостерігали в середньому протягом 2 років.

Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45 % (p < 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

Роst-hoc аналіз даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) показав значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть внаслідок серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,028), у групі розувастатину порівняно з групою з плацебо. Абсолютне зниження ризику таких подій становило 8,8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р = 0,193). Роst-hoc аналіз даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥ 5 % за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років) показав значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть внаслідок серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,0003), у групі розувастатину порівняно з групою плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р = 0,076).

У дослідженні JUPITER 6,6 % учасників групи прийому розувастатину та 6,2 % учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % − плацебо), абдомінальний біль (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % − плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % − плацебо). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % − плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % − плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % − плацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % − плацебо).

Діти

У подвійно сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n = 176, 97 учасників чоловічої та 79 − жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n = 173, 96 учасників чоловічої та 77 − жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10–17 років (II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 чи 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30 % пацієнтів були віком 10–13 років та приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % із них знаходились відповідно на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером.

Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7 % у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 зі 173 пацієнтів (40,5 %) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Це дослідження (n = 176) не прийнятне для порівняння рідких небажаних явищ.

Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 – жіночої статі, стадія розвитку за Таннером < II–V). Початкова доза для всіх пацієнтів становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком від 6 до 9 років (n = 64) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а пацієнтам віком від 10 до 17 років (n = 134) – до максимальної дози 20 мг один раз на добу.

Після 24 місяців лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл), -45 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та -35 % (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до < 10, від 10 до < 14 і від 14 до < 18 років відповідно.

Результатом застосування розувастатину у дозах 5, 10 і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.

Після 24 місяців лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання пацієнта виявлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).

У рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому перехресному дослідженні вивчали застосування розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів отримували розувастатин у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим застосуванням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езетимібом або аферезом, продовжували отримувати це лікування протягом усього дослідження.

Статистично значуще (p = 0,005) зниження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВЩ (22,9 %, р = 0,003) і апоВ (17,1 %, р = 0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями застосування плацебо зберігалося протягом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС-ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛПВЩ (7,4 %) після 6 тижнів лікування з титруванням дози до 40 мг.

Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося в межах від -12,1 % до -21,3 %.

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (віком від 8 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень у всіх підгрупах дітей, яким застосовували розувастатин при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії, первинній комбінованій (змішаній) дисліпідемії та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).

Езетиміб

Механізм дії

Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від такого в інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки і пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину у печінку; статини знижують синтез холестерину у печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після двотижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Фармакодинамічні ефекти

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та ХС ЛПНЩ та в оберненій від рівня ХС-ЛПВЩ.

Застосування езетимібу зі статином ефективно знижує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

У контрольованих клінічних дослідженнях езетиміб як монотерапія, а також у разі його супутнього застосування зі статином значно знижував загальний холестерин (загальний ХС), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), аполіпопротеїн В (Апо-В) та тригліцериди (ТГ) і підвищував холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ) у пацієнтів із гіперхолестеринемією.

Первинна гіперхолестеринемія

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 769 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже отримують монотерапію статинами, але у яких показники ХС-ЛПНЩ не відповідають цільовим рівням відповідно до Національної освітньої програми з холестерину (NCEP) (від 2,6 до 4,1 ммоль/л [від 100 до 160 мг/дл], залежно від базових характеристик), на додаток до поточної терапії статинами були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо.

Серед пацієнтів, які отримували статини і у яких показники ХС-ЛПНЩ не відповідали цільовим рівням на початковому етапі (~ 82 %), значно більше осіб, рандомізованих для прийому езетимібу, досягли цільових рівнів ХС-ЛПНЩ в кінцевій точці дослідження порівняно з тими, хто був рандомізований для прийому плацебо, відповідно 72 % та 19 %.

Зниження рівнів ХС-ЛПНЩ суттєво відрізнялися (25 % та 4 % при застосуванні езетимібу та плацебо відповідно). Крім того, езетиміб, доданий до поточної терапії статинами, суттєво знизив рівень загального ХС, Апо-В, ТГ і підвищив рівень ХС-ЛПНЩ порівняно з плацебо. Езетиміб або плацебо, додані до терапії статинами, зменшили рівень середнього С-реактивного білка відповідно на 10 % та 0 % від початкового рівня.

У двох подвійно сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях з участю 1719 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією езетиміб у дозі 10 мг суттєво знизив рівень загального ХС (13 %), ЛПНЩ (19 %), Апо-В (14 %) і ТГ (8 %) і підвищив рівень ХС-ЛПВЩ (3 %) порівняно з плацебо. Крім того, езетиміб не впливав на концентрацію жиророзчинних вітамінів А, D та Е, не змінював протромбіновий час і, як інші ліпідознижувальні препарати, не знижував продукування адренокортикального стероїдного гормону.

Діти

У багатоцентровому подвійно сліпому контрольованому дослідженні 138 пацієнтів (59 хлопчиків та 79 дівчат) віком від 6 до 10 років (середній вік 8,3 року) із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ) з початковими рівнями ХС-ЛПНЩ 3,74–9,92 ммоль/л були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг або плацебо протягом 12 тижнів.

На 12-му тижні езетиміб порівняно з плацебо суттєво знизив рівень загального ХС (-21 % проти 0 %), ХС ЛПНЩ (-28 % проти -1 %), Апо-B (-22 % проти -1 %), ХС ЛПВЩ (-26 % проти 0 %). Результати для двох груп лікування були подібними за показниками ТГ та ХС ЛПВЩ (-6 % проти +8 % та +2 % проти +1 % відповідно).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому 8-тижневому дослідженні 37 пацієнтів із гомозиготною ситостеролемією були рандомізовані для прийому езетимібу 10 мг (n = 30) або плацебо (n = 7). Деякі пацієнти отримували інше лікування (наприклад, статини, смоли). Езетиміб значно знизив обидва основні рослинні стероли, ситостерол та кампестерол, відповідно на 21 % та 24 % порівняно з початковим рівнем. Вплив зменшення ситостеролу на захворюваність та летальність у цій популяції невідомий.

Сумісне застосування розувастатину й езетимібу

Клінічна ефективність

Метою 6-тижневого рандомізованого подвійно сліпого клінічного випробування за участю паралельних груп була оцінка безпеки та ефективності застосування езетимібу (10 мг), доданого до постійної терапії розувастатином, у порівнянні із застосуванням поступово підвищуваних доз розувастатину від 5 до 10 мг або від 10 до 20 мг (n = 440). Зведені дані продемонстрували, що застосування езетимібу, доданого до постійної терапії розувастатином в дозі 5 мг або 10 мг, знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 21 %. Навпаки, подвоєння дози розувастатину до 10 мг або 20 мг дало змогу знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2 %, р < 0,001).

Окреме застосування схеми езетиміб плюс розувастатин у дозі 5 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж застосування розувастатину в дозі 10 мг (різниця 12,3 %, р < 0,001), а застосування схеми езетиміб плюс розувастатин 10 мг знижувало рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж застосування розувастатину в дозі 20 мг (різниця 17,5 %, р < 0,001). 

6-тижневе рандомізоване дослідження було розроблене для вивчення ефективності та безпеки застосування розувастатину у дозі 40 мг як окремо, так і у комбінації з езетимібом у дозі 10 мг для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (n = 469). У групі, яка отримувала розувастатин/езетиміб, значно більша кількість пацієнтів досягла цільового згідно з ATP III значення холестерину ЛПНЩ (< 100 мг/дл, 94,0 % проти 79,1 %, р < 0,001), ніж у групі монотерапії розувастатином. Застосування розувастатину в дозі 40 мг забезпечило ефективне поліпшення атерогенного ліпідного профілю у цій популяції з високим ризиком.

У рандомізованому відкритому 12-тижневому дослідженні вивчали рівень зниження ЛПНЩ у кожній групі лікування (розувастатин 10 мг/езетиміб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 40 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 80 мг/езетиміб 10 мг). У групах комбінацій з низькими дозами розувастатину зниження вихідного рівня становило 59,7 %, що значно перевершувало результат у групах комбінацій з низькими дозами симвастатину (55,2 % (р < 0,05)). У разі застосування комбінацій з високими дозами розувастатину рівень холестерину ЛПНЩ знижувався на 63,5 % порівняно із 57,4 % при застосуванні комбінацій з високими дозами симвастатину (р < 0,001).

Пацієнти дитячого віку

Європейська агенція з лікарських засобів відмінила зобов’язання надавати результати досліджень застосування лікарського засобу для зниження рівня холестерину у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування дітям).

Фармакокінетика.

Розувастатин

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу лікарського засобу із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.

Линійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі пацієнта на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні хворих із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда – П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Діти

Два дослідження фармакокінетики розувастатину (в лікарській формі таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 років спостережень.

Езетиміб

Абсорбція

Після прийому всередину езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). У плазмі крові середня максимальна концентрація (Сmах) езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 години, а езетимібу – через 4–12 годин. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.

Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % та 88–92 % відповідно.

Метаболізм

Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються у плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату у плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями всередину 20 мг 14С-езетимібу у плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено відповідно з калом і сечею протягом 10 днів. Через 48 годин сліди радіоактивності у плазмі крові не виявлялися.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика езетимібу схожа у дітей віком від 6 років і дорослих. Фармакокінетичних даних щодо застосування дітям віком до 6 років немає. Клінічний досвід застосування дітям і підліткам включає пацієнтів з ГоСГ, ГеСГ або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація загального езетимібу у плазмі крові приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження рівня ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози.

Печінкова недостатність

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація – час» (АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вищим у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження з багаторазовим прийомом езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та на 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу для пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів із порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.

В одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат і отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація у плазмі крові загального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі пацієнта.

Первинна гіперхолестеринемія

Дорослим із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb), у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину й езетимібу як монокомпонентних лікарських засобів в тих самих дозах, що і в комбінованому лікарському засобі.

Профілактика серцево-судинних захворювань

Лікарський засіб показаний для замісної терапії дорослих пацієнтів, стан яких належним чином контролюється за допомогою супутнього застосування розувастатину та езетимібу як окремих лікарських засобів у тих самих дозах, що і в комбінованому лікарському засобі, з метою зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

ЕЗАТРО протипоказаний:

• пацієнтам із підвищеною чутливістю до активних речовин (розувастатину, езетимібу) або будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу;
• пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);
• пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну < 30 мл/хв);
• пацієнтам із міопатією;
• пацієнтам, які одночасно отримували комбінацію софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;
• в період вагітності та годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції;
• дітям.

Пов’язані з розувастатином

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом