МЕТОТРЕКСАТ Эбеве раствор для инъекций по 10мг/мл по 5мл (50мг) №1

Попередження

Дозу слід коригувати відповідно до площі поверхні тіла, якщо метотрексат застосовується для лікування пухлин. Після застосування неправильно розрахованих доз повідомлялось про випадки інтоксикації з летальним наслідком. Медичний персонал і пацієнти повинні бути повністю проінформовані про токсичні ефекти.

Доза метотрексату як частина поліхіміотерапії злоякісних пухлин або раку крові залежить від показання та визначається індивідуально після оцінки загального стану та показників крові. Дози, що використовуються в звичайному режимі лікування метотрексатом, в режимі лікування метотрексатом в низькій дозі (разова доза нижче 100 мг/м²) і високій дозі (разова доза понад 1000 мг/м²), залежать від відповідної схеми дозування.

Тому нижчезазначені дози слід розглядати лише як рекомендації. Поточні протоколи терапії будуть надані лікуючому терапевту на вимогу.

Стандартне лікування метотрексатом, кальціумфолінатний захист не потрібен:

15–20 мг/м2 (в/в); двічі на тиждень; 30–50 мг/м2 (в/в); один раз на тиждень; 15 мг/м2/добу (в/в, в/м); 5 днів. Курс повторити через 2–3 тижні.

Лікування метотрексатом в помірно високих дозах:

50–150 мг/м2 (в/в ін’єкція); кальціумфолінатний захист не потрібен. Курс повторити через 2–3 тижні.

240 мг/м2 (в/в інфузія протягом 24 год); потрібен кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 4–7 днів.

0,5–1,0 г/м2 (в/в інфузія протягом 36–42 год); потрібен кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 2–3 тижні.

Лікування метотрексатом у високих дозах – потрібен кальціумфолінатний захист:

1–12 г/м2 (в/в, 1–6 год). Курс повторити через 1–3 тижні.

Системне (внутрішньовенне та внутрішньом’язове) застосування метотрексату

Лікування метотрексатом у низькій (разова доза менше 100 мг/м2 ППТ) та помірно високій дозі (разова доза становить 100–1000 мг/м2 ППТ).

Злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісні гестаційні трофобластичні пухлини, хоріокарцинома)

Пацієнти групи низького ризику: як монотерапія в дозі 0,4 мг/кг маси тіла (МТ) внутрішньом’язово з 1-го по 5-й день з відновленням терапії після 7-денної перерви або в дозі 0,25–1 мг/кг МТ внутрішньом’язово у 1, 3, 5 та 7 дні з відновленням терапії після 7-денної перерви. Упродовж 24 годин після проведення такої терапії слід розпочати терапію із застосуванням кальцію фолінату.

Пацієнти групи високого ризику: 300 мг/м2 ППТ внутрішньовенно у складі комбінованої терапії.

Рак молочної залози: 40 мг/м2 ППТ метотрексату внутрішньовенно у 1-й та 8-й дні в комбінації з циклофосфамідом та фторурацилом відповідно до схеми лікування ЦМФ (циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил).

Рак голови та шиї: доза метотрексату по 40–60 мг/м2 ППТ внутрішньовенно один раз на тиждень як монотерапія.

Неходжкінська лімфома: разові дози метотрексату по 120 мг/м2 ППТ у складі комбінованої терапії.

Гострий лімфобластний лейкоз: для підтримки ремісії в рамках комплексних протоколів терапії: разова доза від 20 до 40 мг/м² ППТ метотрексату.

Лікування метотрексатом у високих дозах (разова доза становить понад 1000 мг/м2 ППТ):

Неходжкінська лімфома, яка переважно локалізується в ділянці центральної нервової системи (ЦНС). Для лікування неходжкінської лімфоми, яка переважно локалізується в ділянці ЦНС, немає єдиної схеми терапії та дозування. У дослідженнях внутрішньовенне введення метотрексату в дозах щонайменше 1500–4000 мг/м2 ППТ було ефективним у вигляді разової дози протягом декількох циклів як монотерапія або в комбінації з променевою терапією та/або введенням метотрексату інтратекально з іншими хіміотерапевтично активними лікарськими засобами.

Гострий лімфобластний лейкоз. Гострий лімфобластний лейкоз у дорослих: разові дози метотрексату по 1500 мг/м2 ППТ у складі комбінованої терапії.

Гострий лімфобластний лейкоз у дітей та підлітків: звичайні разові дози знаходяться в діапазоні 1000–5000 мг/м2 ППТ у складі комбінованої терапії.

Інтратекальне введення метотрексату

Інтратекальне введення метотрексату було ефективним для профілактики та лікування карциноматозного менінгіту або для лікування первинної церебральної лімфоми ЦНС.

При інтратекальному введенні метотрексат слід дозувати відповідно до віку, оскільки об’єм спинномозкової рідини (СМР) більш тісно корелює із залежним від віку об’ємом мозку, ніж із площею поверхні тіла.

Діти віком ≤ 3 місяці: 3 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 4 –11 місяців: 6 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 1 рік: 8 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 2 роки: 10 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 3–8 років: 12 мг метотрексату інтратекально.

Пацієнти віком від 8 років: від 12 мг до макс. 15 мг метотрексату інтратекально.

Час, частота та тривалість інтратекальних ін’єкцій метотрексату визначаються лікуючим лікарем з урахуванням протоколів спеціальної терапії та кожної конкретної ситуації.

Попередження: препарати, що містять метотрексат, та/або розчинники, які містять консерванти, не слід застосовувати інтратекально або у високих дозах!

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок.

Пацієнтам з порушенням функції нирок метотрексат слід застосовувати з обережністю. Дозу слід коригувати таким чином:

Дозування при аутоімунних захворюваннях

Важливе попередження щодо дозування ебетрексату (метотрексату):

Метотрексат для лікування ревматичних або шкірних захворювань застосовують лише 1 раз на тиждень. Помилка в дозуванні при застосуванні метотрексату може викликати серйозні побічні ефекти, включаючи летальний наслідок.

Метотрексат можуть призначати тільки лікарі, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів. Метотрексат вводять один раз на тиждень.

Рекомендується встановити конкретний день тижня як так званий «день ін'єкції».

Слід регулярно проходити огляд лікарем.

Дозування для хворих на ревматоїдний артрит

Для виявлення специфічних побічних ефектів за тиждень до початку терапії рекомендується парентеральне введення тест-дози.

Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, що вводиться 1 раз на тиждень підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Залежно від індивідуального перебігу хвороби і стану пацієнта можна збільшувати дозу поступово на 2,5 мг на тиждень. Не слід перевищувати щотижневу дозу 25 мг. Дози більше 20 мг/тиждень можуть бути пов'язані зі значним збільшенням токсичності, пов’язаної з пригніченням кісткового мозку.

Відповідь на терапію можна очікувати приблизно через 4–8 тижнів.

Після досягнення бажаного результату лікування, дозу поступово зменшують до мінімальної можливої ефективної підтримуючої дози.

Дозування для дітей та підлітків з ювенільним ідіопатичним артритом (ЮІА):

Рекомендована доза становить 10–15 мг/м2 площі поверхні тіла на тиждень.

У важких випадках, щотижнева доза може бути вищою та становити до 20 мг/м² площі поверхні тіла на тиждень. При терапії такими високими дозами слід частіше проводити моніторинг стану пацієнта. Оскільки даних щодо внутрішньовенного застосування лікарського засобу дітям та підліткам недостатньо, цій групі пацієнтів рекомендується проводити підшкірні та внутрішньом'язові ін'єкції.

Пацієнтам з ЮІА слід завжди звертатися до лікаря-ревматолога, який спеціалізується на лікуванні дітей та підлітків.

Застосування дітям віком до 3 років не рекомендується, оскільки для цієї групи пацієнтів немає адекватних даних про ефективність та безпеку.

Дозування для хворих з важкими формами псоріазу та псоріатичного артриту

Рекомендується вводити тест-дозу 5–10 мг парентерально за тиждень до початку терапії та контролювати стан пацієнта для виявлення характерних побічних ефектів. Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, яку вводять один раз на тиждень підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Дозу можна поступово збільшувати: зазвичай максимальна щотижнева доза – 25 мг метотрексату.

Дози, що перевищують 20 мг на тиждень, можуть призвести до значного збільшення токсичності, пов’язаної з пригніченням кісткового мозку.

Відповідь на терапію зазвичай можна очікувати приблизно через 2–6 тижнів.

Після досягнення бажаного результату лікування дозу поступово зменшують до мінімально можливої ефективної підтримуючої дози. Дозу за необхідності можна збільшувати, за умови що вона не перевищує максимальну рекомендовану дозу 25 мг на тиждень. У деяких виняткових випадках вища доза може бути клінічно виправдана, але не повинна перевищувати максимальну щотижневу дозу 30 мг метотрексату, інакше токсичність помітно зростає.

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів літнього віку (віком понад 65 років). Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти, у яких наявний третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцити). Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення може подовжуватися у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути потреба у зменшенні дози, а іноді – у припиненні введення метотрексату.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного, внутрішньом’язового, внутрішньоартеріального, інтратекального та інтравентрикулярного застосування після розведення.

Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл, слід перед застосуванням розвести стандартними інфузійними розчинами відповідно до режиму терапії та часу інфузії. Концентрат розводять розчином глюкози або фізіологічним розчином. Як правило, вводять препарат концентрацією 1‒ 2 %.

Такі розчини метотрексату залишаються стабільними при температурі 25 °C (кімнатній температурі) протягом 24 годин незалежно від того, зберігається він в захищеному від світла місці чи ні. При більш тривалому часі інфузії слід замінити флакон для інфузії.

Препарати, що містять метотрексат, та/або розчинники, які містять консерванти, не слід вводити інтратекально у високих дозах!

Обов’язковою умовою лікування цим препаратом є визначення рівня метотрексату у сироватці крові.

Лікування метотрексатом в дозах від 100 мг/м2 ППТ, які застосовують як окремі дози, слід проводити з подальшим введенням кальцію фолінату як препарату невідкладної допомоги.

Дози понад 100 мг/м2 зазвичай вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Частину дози можна вводити внутрішньовенно в якості початкової болюсної ін’єкції.

Загальна тривалість терапії визначається лікарем.

Діти.

У дітей та підлітків метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю та згідно з відповідними протоколами терапії.

Післяреєстраційний досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату відмічалися як після перорального, так і після внутрішньовенного, внутрішньом’язового або інтратекального введення. Також повідомлялося про випадки передозування при помилковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або у вигляді декількох окремих доз).

Симптоми передозування. Після перорального або внутрішньовенного введення спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

У разі передозування після інтратекального введення зазвичай виникають симптоми з боку ЦНС, а саме головний біль, нудота та блювання, судоми або напади та гостра токсична енцефалопатія. В деяких випадках симптоми не спостерігались. В інших випадках передозування після інтратекального введення мало летальний наслідок; повідомлялось про мозкову грижу та збільшення тиску спинномозкової рідини, як і про гостру токсичну енцефалопатію.

Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/ м2 ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

Лікування симптомів інтоксикації при прийомі метотрексату у низьких дозах (окрема доза < 100 мг/м2 ППТ), що можна пояснити дефіцитом тетрагідрофолієвої кислоти.

Слід негайно ввести 6–12 мг кальцію фолінату внутрішньовенно або внутрішньом’язово з наступним введенням аналогічної кількості кальцію фолінату кілька разів (щонайменше 4 рази) з інтервалом 3–6 годин. Більш детальну інформацію про інтенсивну терапію кальцію фолінатом у разі сповільненого виведення метотрексату під час лікування метотрексатом у помірно високих та високих дозах див. у спеціальній літературі.

Чим довший інтервал часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату, тим нижча ефективність кальцію фолінату. Для визначення оптимальної дози та тривалості введення кальцію фолінату слід контролювати сироваткові рівні метотрексату.

При значному передозуванні необхідна гідратація та підлужування сечі для попередження випадання в осад метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Якщо інтоксикація спричинена дуже повільним виведенням (звертати увагу на рівень метотрексату в сироватці крові!), наприклад, внаслідок гострої ниркової недостатності, слід провести гемодіаліз та/або гемоперфузію. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»). Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату.

Випадкове передозування при інтратекальному введенні може вимагати вжиття інтенсивних системних заходів: системне, неінтратекальне! введення кальцію фолінату у високих дозах, лужний діурез і швидкий дренаж спинномозкової рідини та вентрикулолюмбальна перфузія.