РЕДДИТУКС концентрат для инфузий по 10мг/мл по 10мл

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 10 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до оплесцюючого (не більше еталонного стандарту ІІІ), від безбарвного до жовтуватого (не більше еталонного стандарту Y5) розчин, що практично не містить видимих часток.

Антинеопластичні засоби. Ритуксимаб. Моноклональні антитіла. Код АТХ L01X C02.

Фармакодинаміка.

Ритуксимаб – генно-інженерне химерне моноклональне антитіло миші/людини, яке являє собою глікозильований імуноглобулін із послідовностями з постійного домена IgG1 людини та легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіло виробляється культурою клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) у суспензії і очищається за допомогою афінної хроматографії та іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Реддитукс специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95 % випадків при В-клітинних неходжкінських лімфомах. CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани у міжклітинне середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілом.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc ініціює імунологічні реакції, які призводять до лізису В-клітин. Можливі механізми ефектор- опосередкованого клітинного лізису включають комплементзалежну цитотоксичність внаслідок C1q зв’язування, антитілозалежну клітинну цитотоксичність, опосередковану одним або кількома рецепторами Fc γ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу. Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії).

У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до <10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігалися ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин >10 клітин/мкл, до 18-го місяця – до 87 %.

Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у групі пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, преднізолоном) застосовувані дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м2 поверхні тіла, неспецифічний кліренс (CL1), специфічний кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,7 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на варіабельність CL2 ритуксимабу у пацієнтів, які отримували лікування у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла, введеній внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL2 зберігалась і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Зміни показника V1 залежать від величини площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) і від хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V1 (27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану (оціненого за ВООЗ) на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з урахуванням будь-якої із досліджених коваріат. Ритуксимаб, введений у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м2 поверхні тіла з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували лікування ритуксимабом, зумовлював середню Cmax 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл) після четвертої інфузії. Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування. При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня Cmax зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м2 поверхні тіла) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії за схемою СНОР був практично таким же, як і при монотерапії.

Хронічний лімфолейкоз

Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії: перша доза циклу 375 мг/м2 була підвищена до 500 мг/м2 кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (Cmax) (N=15) після п’ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м2 становила 408 мкг/мл (діапазон 97-764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 197 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м2 щотижнево, встановив, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно.

Неходжкінські лімфоми (NHL).

Рецидивуючі або резистентні до хіміотерапії В-клітинні, CD20-позитивні неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярні; CD20-позитивні дифузні

В-великоклітинні неходжкінські лімфоми, в комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Фолікулярні лімфоми III–IV стадії, які є стійкими до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого, або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Раніше неліковані фолікулярні лімфоми ІІІ–IV стадії, у комбінації з CVP-хіміотерапією.

Підтримуюча терапія рецидивної/резистентної фолікулярної лімфоми, яка реагує на індукційну терапію.

Хронічний лімфолейкоз

Лікування раніше нелікованого і рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимаб, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Лікування тяжких форм активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) і мікроскопічного поліангіїту у комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжкий імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом та вульгарній пухирчатці

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжкий імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування» стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Даних про взаємодію Реддитуксу з іншими лікарськими засобами на цей час обмежені.

У хворих, які мають антитіла до білків миші або інших антихимерних антитіл (ЛАМА/ЛАХА), можуть з’явитися реакції гіперчутливості або алергічні реакції при введенні інших діагностичних або терапевтичних моноклональних антитіл.

Переносимість одночасного або послідовного застосування ритуксимабу і препаратів, які можуть зменшити кількість здорових В-клітин (крім схем СНОР або CVP), не встановлена.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику препарату Реддитуксу.

Відмічалась ниркова токсичність у пацієнтів, у яких спостерігається синдром лізису пухлини (TLS), а також у пацієнтів із неходжкінськими лімфомами (NHL), які отримували супутню терапію цисплатином під час клінічних випробувань.

Поєднання цисплатину та ритуксимабу не є затвердженою схемою лікування. Слід ретельно відстежувати ознаки ниркової недостатності та припинити застосування ритуксимабу у пацієнтів із підвищенням рівня креатиніну у сироватці крові або олігурії.

Введення ритуксимабу слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги.

Для покращення відстежування біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинна бути чітко задокументована (або зазначена) в медичній документації пацієнта.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Застосування ритуксимабу може бути асоційоване з підвищеним ризиком розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Після застосування препарату дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ з летальним наслідком.

Пацієнтів слід регулярно контролювати щодо появи будь-яких нових або погіршення наявних неврологічних симптомів, що може свідчити про ПМЛ. Якщо підозрюють ПМЛ, подальше застосування ритуксимабу потрібно призупинити, поки ПМЛ не буде виключено.

Лікар повинен оцінити стан пацієнта, щоб визначити, чи є виявлені симптоми ознакою неврологічної дисфункції і чи свідчать ці симптоми про ПМЛ. Слід розглянути консультацію невропатолога як клінічно показану.

Якщо є які-небудь сумніви, слід розглянути необхідність подальшого обстеження, включаючи МРТ–сканування, бажано з використанням контрасту, аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження. Лікар повинен бути особливо уважним до симптомів ПМЛ, які пацієнт може не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні або психічні симптоми). Пацієнтам також слід порадити інформувати близьких та рідних про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, застосування ритуксимабу потрібно остаточно припинити. Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які страждали на імунодефіцит, спостерігається стабілізація або покращення показників. На сьогодні невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та припинення терапії ритуксимабом можуть спричинити подібну стабілізацію або покращення показників.

Неходжкінська лімфома.

Інфузійні реакції.

Застосування препарату асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов’язано із вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості. Реакції не залежать від шляху введення препарату.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості, описано нижче. Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком при внутрішньовенному введенні ритуксимабу, які виникали через 30 хвилин – 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігалися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерна виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може асоціюватися з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), і також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно зупинити введення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів можливе їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів. Лікування пацієнтів із високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥25 × 109/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з хронічним лімфолейкозом), які мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається >25 × 109/л, необхідно розглянути можливість зменшення швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.

Інфузійні побічні реакції усіх типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10 % пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії препарату і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та в окремих випадках – кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище.

Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі виникнення алергічної реакції на фоні введення препарату. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, що пов’язані з вивільненням цитокінів. В деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія. Оскільки під час інфузії препарату може виникати артеріальна гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату.

Симптоматика з боку серця. При лікуванні ритуксимабом спостерігалися випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність. Хоча ритуксимаб у режимі монотерапії не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менше 1,5 × 109/л та/або числом тромбоцитів менше 75 × 109/л, оскільки досвід клінічного застосування ритуксимабу таким хворим обмежений. Лікарський засіб застосовували 21 пацієнту, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та пацієнтам інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, при цьому явищ мієлотоксичності не спостерігалося.

Під час терапії із застосуванням препарату необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції. Серйозні інфекції, у т.ч. з летальними випадками, можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекціями (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. розділ «Протипоказання»).

Лікарям слід з обережністю розглядати питання щодо застосування ритуксимабу пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати ризик виникнення тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у осіб, які отримували лікування ритуксимабом, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. У всіх пацієнтів до початку лікування слід провести скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. За станом таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В. Під час постмаркетингового застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі повідомлялося про дуже рідкі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Хибнонегативні результати серологічних тестів на інфекції. Через ризик хибнонегативних результатів серологічного тестування інфекцій слід розглянути альтернативні методи діагностики у разі виникнення симптомів, що свідчать про рідкісне інфекційне захворювання, зокрема вірус Західного Нілу і нейробореліоз.

Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом пацієнтів з неходжкінською лімфомою та хронічним лімфолейкозом не вивчалася, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували ритуксимаб, можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими неходжкінськими лімфомами, які отримували ритуксимаб як монотерапію, при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та KHL-неоантигену гемоціаніну лімфи равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти 76 % при оцінюванні для підвищеного титру антитіл більше ніж у 2 рази).

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж періоду тривалістю до 6 місяців після лікування ритуксимабом.

Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням ритуксимабу, лікування слід остаточно відмінити.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Інфузійні реакції

Застосування препарату Реддитукс асоціюється із пов’язаними з інфузією реакціями, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Премедикацію, що полягає у введенні аналгетика/антипіретика та антигістамінного препарату, необхідно проводити перед кожною інфузією препарату Реддитукс.

Дані з безпеки застосування препарату Реддитукс пацієнтам з помірною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Реддитукс, спостерігалися випадки, коли вже наявні ішемічні захворювання серця, набували таких клінічних проявів, як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом Реддитукс слід зважити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у результаті інфузійних реакцій у пацієнтів із відомими серцевими захворюваннями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення препарату Реддитукс може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід утриматися від застосування гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату.

Кардіальні розлади

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Реддитукс, були зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема миготіння і тріпотіння передсердь, серцевої недостатності і/чи інфаркту міокарда. Тому за станом пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати.

Інфекції

Враховуючи механізм дії препарату Реддитукс і те, що В-клітини відіграють важливу роль у підтриманні нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування препаратом. На фоні терапії препаратом Реддитукс можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат не слід призначати пацієнтам з гострими, тяжкими інфекціями (наприклад туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями) або пацієнтам із значно ослабленим імунітетом (наприклад із дуже низьким рівнем CD4 або CD8) (див. розділ «Протипоказання»). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування препарату Реддитукс пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічна дія»). Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування препаратом Реддитукс.

Пацієнтів, у яких спостерігаються симптоми інфекції після терапії препаратом Реддитукс, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом Реддитукс пацієнтів потрібно повторно обстежити щодо будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.

Після застосування ритуксимабу повідомлялося про випадки ентеровірусного менінгоенцефаліту, включаючи летальні випадки.

Вірусний гепатит В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували препарат Реддитукс.

У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Реддитукс слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат Реддитукс не слід застосовувати пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного курсу лікування препаратом Реддитукс слід визначати число нейтрофілів у крові, а також регулярно протягом 6 місяців після припинення лікування і в разі виявлення симптомів інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса–Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням препарату Реддитукс, лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація

До початку терапії препаратом Реддитукс лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта і дотримуватися чинних рекомендацій з імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Реддитукс.

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Реддитукс не вивчалася. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Реддитукс або на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримували лікування препаратом Реддитукс, можна застосовувати вакцини, що не містять живих компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість відповіді на вакцинацію.

Злоякісні новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Однак наявні дані не свідчать про підвищений ризик злоякісного новоутворення при застосуванні ритуксимабу для лікування пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, крім ризику злоякісних новоутворень, вже пов’язаного з основним аутоімунним захворюванням. Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у навколишнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

Допоміжні речовини: цей лікарський засіб містить 2,27 ммоль (або 52,26 мг) натрію на флакон 10 мл і 11,36 ммоль (або 261,34 мг) натрію на флакон 50 мл. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Застосування протизаплідних засобів чоловіками та жінками

Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Реддитукс.

Вагітність. Достатні та належним чином контрольовані дані з досліджень за участю вагітних жінок відсутні. Відомо, що імуноглобуліни IgG можуть проникати через плацентарний бар’єр. Шкідлива дія Реддитуксу на плід і вплив препарату на репродуктивну функцію невідомі, однак повідомлялося про тимчасове виснаження B-клітин та лімфоцитопенію у деяких дітей, матері яких отримували лікування під час вагітності. Подібні ефекти спостерігались у дослідженнях з тваринами. Тому Реддитукс не слід призначати вагітним, якщо можлива користь від застосування препарату не переважає потенційний ризик.

Період годування груддю. Обмежені дані щодо екскреції ритуксимабу у грудне молоко свідчать про дуже низький його рівень в грудному молоці (відносна доза для немовляти менше 0,4 %). Декілька випадків подальшого спостереження за немовлятами, які отримували грудне вигодовування, описують нормальний ріст і розвиток дітей до 1,5 року. Однак, оскільки ці дані є обмеженими і довгострокові результати щодо немовлят, які отримували грудне вигодовування, залишаються невідомими, годування груддю не рекомендується під час лікування ритуксимабом і оптимально протягом 12 місяців після його припинення.

Фертильність.

У дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

Досліджень впливу ритуксимабу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили, однак відомі на сьогодні фармакологічна активність та побічні ефекти вказують на те, що такий вплив малоймовірний.

Інфузії препарату Реддитукс слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»). 

Перед кожним введенням препарату Реддитукс слід завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.

У разі лікування пацієнтів із неходжкінською лімфомою та хронічним лімфоцитарним лейкозом слід розглянути доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Реддитукс не застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

Пацієнтам із гранулематозом і поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Реддитукс (останню дозу преднізолону можна ввести у той самий день, що і першу дозу препарату Реддитукс). Надалі пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомога швидше, виходячи із клінічної потреби) протягом та після застосування препарату Реддитукс.

Профілактика з адекватною гідратацією та прийомом засобів, що знижують рівень сечової кислоти, починаючи за 48 годин до початку терапії, рекомендується пацієнтам із ХЛЛ для зниження ризику синдрому лізису пухлини. Пацієнтам з ХЛЛ, кількість лімфоцитів яких становить> 25 х 109 / л, рекомендується ввести преднізон /преднізолон у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго до введення ритуксимабу для зменшення швидкості та вираженості гострих реакцій інфузії та / або синдрому вивільнення цитокінів.

Рекомендується проводити профілактику пневмоцистної пневмонії (Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) пацієнтам з гранулематозом і поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом або вульгарною пухирчаткою під час та після лікування препаратом, відповідно до локальних клінічних протоколів.

Дозування

Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську форму (для внутрішньовенного або підшкірного введення), яка була йому призначена.

Неходжкінська лімфома.

Фолікулярна неходжкінська лімфома.

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Реддитукс у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.