БОНСПРІ розчин для ін'єкцій по 20мг/0,4мл №1 у шприці

діюча речовина: офатумумаб;

1 попередньо наповнений шприц містить 20 мг;

допоміжні речовини: аргінін; натрію ацетат, тригідрат; натрію хлорид; полісорбат 80; динатрію едетат; кислота хлористоводнева розведена; вода для ін'єкцій.

Розчин для ін’єкцій, 20 мг/0,4 мл.

Основні фізико-хімічні властивості:

Від прозорого до злегка опалесцентного кольору; безбарвний або злегка коричнювато-жовтий розчин.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Селективні імуносупресанти. Моноклональні антитіла. Офатумумаб. Код АТХ L04A A52.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Офатумумаб є повністю людським анти-CD20 антитілом імуноглобуліну G1 (IgG1). Молекула CD20 являє собою трансмембранний фосфопротеїн, який експресується на B-лімфоцитах на стадіях від пре-B-клітини до зрілих B-лімфоцитів. Молекула CD20 також експресується на невеликій фракції активованих Т-клітин.

Зв'язування офатумумабу з CD20 індукує лізис CD20+ B-клітин, головним чином за рахунок комплемент-залежної цитотоксичності (CDC) і, меншою мірою - за рахунок антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC). Також було показано, що офатумумаб індукує лізис клітин із високою і низькою експресією CD20. Офатумумаб також викликає виснаження CD20-експресуючих Т-клітин.

Фармакодинамічні ефекти

Виснаження B-клітин

У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів із РРС, які отримували офатумумаб у дозі 20 мг кожні 4 тижні після початкового прийому 20 мг у 1, 7 та 14 день, лікування призводило до швидкого і стійкого зниження B-клітин до рівня нижче НМН (визначено як 40 клітин/мкл) тільки через 2 тижні після початку лікування. Перед початком підтримуючої фази, починаючи з 4-го тижня, 94 % пацієнтів досягли загального рівня B-клітин <10 клітин/мкл, при цьому відсоток пацієнтів, які досягли цього результату, збільшувався до 98 % на 12-му тижні і зберігався до 120-го тижня (тобто під час лікування у рамках дослідження).

Відновлення кількості B-клітин

Результати клінічних досліджень фази ІІІ з участю пацієнтів з РРС свідчать про те, що медіана часу до відновлення B-клітин до НМН або початкового рівня становило 24,6 тижня після припинення лікування. Результати моделювання ФК і відновлення B-клітин підтверджують ці дані, при цьому прогнозована медіана часу до відновлення B-клітин до НМН становить 23 тижні після припинення лікування.

Імуногенність

У клінічних дослідженнях фази ІІІ з участю пацієнтів із РРС загальна частота утворення антитіл до лікарського засобу (ADA) становила 0,2 % (2 з 914) у пацієнтів, які отримували офатумумаб, при цьому не виявлено жодних пацієнтів із посиленням або нейтралізацією ADA. Вплив позитивних титрів ADA на ФК, профіль безпеки або кінетику B-клітин неможливо було оцінити, враховуючи низьку частоту ADA, асоційовану з офатумумабом.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпеку офатумумабу оцінювали у двох рандомізованих, подвійних сліпих з активним контролем дослідженнях фази ІІІ, ідентичних за дизайном (Дослідження 1 [ASCLEPIOS I] і Дослідження 2 [ASCLEPIOS II]) з участю пацієнтів із рецидивуючими формами РС (РРС) віком від 18 до 55 років, ступенем інвалідності за розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідності (EDSS) від 0 до 5,5 і у яких був зареєстрований щонайменше один документально підтверджений рецидив у попередньому році або два рецидиви у попередні два роки чи позитивний результат МРТ із контрастним посиленням на основі гадолінію у попередньому році. У дослідження було включено як пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням, так і пацієнтів, які перейшли з поточної схеми лікування.

В обох дослідженнях 927 і 955 пацієнтів з РРС були рандомізовані у співвідношенні 1:1 у групу застосування офатумумабу в дозі 20 мг у вигляді підшкірних ін'єкцій кожні 4 тижні, починаючи з 4-го тижня після початкового тридозового прийому 20 мг щотижня протягом перших 14 днів (у 1-й, 7-й і 14-й день) або в групу застосування терифлуноміду в капсулах по 14 мг перорально один раз на добу. Пацієнти також отримували відповідне плацебо, яке було іншою схемою лікування для забезпечення «сліпоти» дослідження (подвійної імітації).

Тривалість лікування для кожного пацієнта варіювалася залежно від відповідності критеріям завершення дослідження. В обох дослідженнях медіана тривалості лікування становила 85 тижнів: 33,0 % пацієнтів у групі офатумумабу порівняно з 23,2 % пацієнтів у групі терифлуноміду отримували лікування протягом більше 96 тижнів.

Демографічні та початкові характеристики були врівноважені у всіх групах лікування в обох дослідженнях (див. Таблицю 1). Середній вік становив 38 років, середня тривалість захворювання – 8,2 року з моменту появи перших симптомів, а середній бал за шкалою EDSS – 2,9; 40 % пацієнтів не отримували раніше хворобо-модифікуючої терапії (DMT), а у 40 % на зображеннях початкової МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі були виявлені ураження.

Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була річна частота підтверджених рецидивів (ARR) відповідно до шкали інвалідності EDSS. Основні вторинні кінцеві точки ефективності включали час до прогресування ознак інвалідності за шкалою EDSS (з підтвердженням через 3 і 6 місяців), що визначається як збільшення бала за шкалою EDSS на ≥1,5, ≥1 або ≥0,5 відповідно, у пацієнтів з балами від 0, 1 до 5 або ≥5,5 за шкалою EDSS на початковому рівні. Інші основні вторинні кінцеві точки включали кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі і щорічну частоту нових або збільшених уражень у Т2-зваженому режимі. Ключові вторинні кінцеві точки, пов'язані з інвалідністю, оцінювалися у мета-аналізі об'єднаних даних досліджень ASCLEPIOS (Дослідження 1 та Дослідження 2), як зазначено у протоколах дослідження.

Таблиця 1 Демографічні та початкові характеристики

Результати ефективності обох досліджень наведені в таблиці 2 і на мал.1.

В обох дослідженнях фази III офатумумаб показав значне зниження річної частоти рецидивів на 50,5 % і 58,4 % відповідно порівняно з терифлуномідом.

Попередньо визначений метааналіз об'єднаних даних показав, що офатумумаб значно знижував ризик підтвердженого прогресування ознак інвалідності через 3 місяці на 34,3 % і через 6 місяців на 32,4 % порівняно з терифлуномідом (див. мал. 1).

Офатумумаб значно знижував кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі на 95,9 % і частоту нових або збільшених уражень у Т2-зваженому режимі на 83,5 % порівняно з терифлуномідом (ці значення є середнім зниженням для комбінованих досліджень).

Аналогічні ефекти офатумумабу порівняно з терифлуномідом спостерігалися щодо ключових результатів ефективності в обох дослідженнях фази III в досліджуваних підгрупах, яких визначали за статтю, віком, масою тіла, попередньою терапією РС нестероїдними протизапальними препаратами, ступенем інвалідності на початковому рівні та активністю захворювання.

Таблиця 2 Огляд основних результатів досліджень фази III щодо РРС

Мал. 1. Час до настання першого підтвердженого прогресування ознак інвалідності через 3 місяці після лікування (Комбіновані дослідження 1 та 2 ASCLEPIOS, повна вибірка пацієнтів для аналізу)