ІРИНОТЕКАН Медак концентрат для інфузій по 300мг по 15мл №1

діюча речовина: irinotecan;

допоміжні речовини: кислота молочна, сорбіт (E 420), натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори цитостатичної топоізомерази І.

Код АТХ L01CE02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Іринотекан – напівсинтетична похідна камптотецину. Це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 спричиняє пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним до S-фази клітинного циклу.

Іn vitro не було виявлено, щоб іринотекан та SN-38 значною мірою розпізнавалися Р-глікопротеїном, мультирезистентним білком, та чинили цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки СЗ8 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн, мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388).

Крім протипухлинної активності препарату Іринотекан медак, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми

У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацилом.

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1‑й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м2 поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводили інфузії фолінієвої кислоти (ФК) (200 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-фторурацилом (5-ФУ) (400 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м2 поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводили у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення іринотекану у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла проводили інфузії ФК (500 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м2 поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

5-ФУ: 5-фторурацил

ФК: фолінієва кислота

НЗ – не значущий;

* згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5‑ФУ/ФК та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм3) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5‑ФУ/ФК та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

У комбінованій терапії з бевацизумабом

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу (див. також інструкцію для медичного застосування бевацизумабу). Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці нижче.

а 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

б порівняно з контрольною групою;

ДІ – довірчий інтервал.

У комбінованій терапії з цетуксимабом

Рандомізоване дослідження EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додаванням інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

У комбінованій терапії з капецитабіном

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2‑х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м2 поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м2 поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м2 поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м2 поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1–6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р=0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну у початковій дозі 800 мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2-х тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1‑й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 %

(XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаб).

Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

НЗ – не застосовано;

* - статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із використанням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів. Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м2 поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балів. У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів). У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів). Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці нижче.

ДІ – довірчий інтервал;

ЧОВ - частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю);

ЧКХ – частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою віддповіддю або стабільною хворобою принаймні 6 тижнів);

ВБПЗ - виживання без прогресування захворювання;

ТЗВ - тривалість загальної виживаності.

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика.

Адсорбція

Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 нг/мл для SN‑38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг×год/мл та 451 нг×год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик

Розподіл

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні три тижні, об’єм розподілу у стаціонарному стані (Vss) становив 157 л/м2 поверхні тіла.

Зв’язування з білками плазми крові для іринотекану і SN-38 in vitro становило приблизно 65 % і 95 % відповідно.

Біотрасформація

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням іринотекану, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % ‒ із сечею.

Кожен з 2-х нижчезазначених шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

• гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югата через печінку та нирками (менш ніж 0,5 % дози іринотекану); вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у травному тракті;
• окиснення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Іншими складовими, у порядку зниження їх об’ємної частки, є похідна амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 чинить значущу цитотоксичну дію.

Виведення

У дослідженні І фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній кліренс іринотекану в плазмі крові становив 15 л/год/м2, об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) – 157 л/м2. Середній період напіввиведення з плазми крові під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40 % у пацієнтів з білірубінемією, у яких рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази. У таких пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м2 призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м2 у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Вираженість основних проявів токсичності, що спостерігалися при застосуванні препарату (наприклад, лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем AUC діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1  

Уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) бере участь у перетворенні SN-38, активного метаболіту іринотекану, в неактивний глюкуронід SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму. Найбільш вивченими генетичними варіантами UGT1A1 є UGT1A1*28 і UGT1A1*6. Ці варіанти та інші вроджені вади експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера та синдром Криглера — Наяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту.

Пацієнти, які погано метаболізують UGT1A1 (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик серйозних побічних реакцій, таких як нейтропенія та діарея, після прийому іринотекану, як наслідок накопичення SN-38. Згідно з даними кількох метааналізів, ризик вищий у пацієнтів, які отримують дози іринотекану >180 мг/м² (див.розділ Особливості застосування).

Для виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії та діареї можна використовувати генотипування UGT1A1. Гомозиготний UGT1A1*28 зустрічається з частотою 8–20 % у населення Європи, Африки, Близького Сходу та Латинської Америки. Варіант *6 майже відсутній у цих популяціях. У населення Східної Азії варіант *28/*28 визначається приблизно у 1–4 %, варіант *6/*28 — у 3–8 %, варіант *6/*6 — у 2–6 %. У Центральній та Південній Азії варіант *28/*28 зустрічається у близько 17 % населення, варіант *6/*28 — у 4 %, варіант *6/*6 — у 0,2 %.

Доклінічні дані щодо безпеки

Було показано, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активніть в умовах in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тесті на мікроядерність.

Однак у тесті Еймса було показано, що вони позбавлені будь-якого мутагенного потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальну дозу 150 мг/м2 (що менше половини рекомендованої дози людини), через 91 тиждень після закінчення лікування не було повідомлено про пухлини, пов’язані з лікуванням.

Дослідження токсичності при одноразовому та багаторазовому введенні дози іринотекану були проведені на мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені в гематопоетичній та лімфатичній системах. У собак повідомляли про затримку діареї, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. Спостерігалася також алопеція. Тяжкість цих ефектів була залежною від дози та оборотна.

Репродукція

Іринотекан виявляв тератогенний ефект у щурів та кроликів у дозах, менших від терапевтичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленнями, які народилися від щурів, яким вводили іринотекан, виявлено зниження народжуваності. Це не було помічено у морфологічно нормальних щуренятах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігалося зменшення ваги плаценти, а у їхнього потомства – зниження життєздатності плода та збільшення випадків порушення поведінки.

Для лікування поширеного колоректального раку:

• у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою у пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;
• як монотерапія у пацієнтів, для яких встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Іринотекан медак застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори епідермального фактора росту, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан медак застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан медак застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

• Хронічні запальні захворюваннях кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»);
• підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин лікарського засобу;
• період годування груддю (див. розділ «Особливості застосування та «Застосування у період вагітності або гудуванння груддю»);
• рівень білірубіну у крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми (див. розділ «Особливості застосування»);
• тяжка недостатність кісткового мозку;
• загальний стан хворого > 2 (за класифікацією ВООЗ);
• супутнє застосування звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• живі атенуйовані вакцини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі комбінованого лікування з цетуксимабом або бевацизумабом див. додаткові протипоказання, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Як і при застосуванні інших антинеопластичних засобів, слід дотримуватися запобіжних заходів щодо безпечного поводження з препаратом Іринотекан медак при розведенні і застосуванні. Під час роботи з даним лікарським засобом слід використовувати захисні окуляри, маску і рукавички.

При випадковому потраплянні концентрату або одержаного розчину для інфузій на шкіру її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або одержаний розчин для інфузій потрапляє на слизові оболонки, то їх слід негайно промити водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Розчин препарату Іринотекан медак для інфузій слід готувати в асептичних умовах (див. розділ «Термін придатності»).

Якщо після розведення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Дотримуючись асептичних умов, із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. Розчин для інфузій слід ретельно перемішати, обертаючи флакон вручну.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або використаний матеріал повинні бути знищені відповідно до місцевих вимог.

Протипоказане одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання»)

Звіробій

Зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n=5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericu perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини (напр. вакцина проти жовтої гарячки)

Ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, однак відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Не рекомендовано одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)

Одночасне застосування іринотекану зі сильними індукторами/інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал фенітоїн або апалутамід.

Ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосування протисудомних лікарських засобів-індукторів CYP3A зменшує ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну цитостатичними лікарським засобами.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин)

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUС метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалася на 109 % порівняно зі застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб)

Ризик збільшення системної експозиції SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід враховувати це при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб)

Ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізибом.

Застосовувати з обережністю

Антагоністи вітаміну K

Підвищений ризик виникнення крововиливів та тромботичних явищ при пухлинних захворюваннях. Якщо показані антагоністи вітаміну K, необхідна підвищена частота моніторингу Міжнародного нормалізованого відношення.

Одночасне застосування потребує уваги

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус)

Надмірна імуносупресія з ризиком проліферації лімфоцитів.

Нейромускульні блокуючі агенти

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, лікарські засоби з антихолінестеразною дією можуть подовжувати нейром’язову блокуючу дію суксаметонію та нейром’язову блокаду недеполяризуючих лікарських засобів.

Інші комбінації

5-фторурацил/фолінієва кислота

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або щодо аналогічного впливу іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацилу)

Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть посилюватися іншими протипухлинними препаратами, що мають подібний профіль побічних ефектів.

Застосовувати Іринотекан медак слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовув