КІСКАЛІ таблетки по 200мг №63

діюча речовина: ribociclib;

1 таблетка містить рибоциклібу сукцинату у кількості, що еквівалентна рибоциклібу 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон (тип А), гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид чорний (Е　172), заліза оксид червоний (Е 172), лецитин соєвий, спирт полівініловий частково гідролізований, тальк, титану діоксид (Е 171), ксантанова камедь.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі вигнуті таблетки зі скошеними краями, світлого сірувато-фіолетового кольору, без риски, з тисненням «RIC» з одного боку та «NVR» – з іншого.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори циклінзалежної кінази (CDK). Рибоцикліб.

Код АТХ L01E F02.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Рибоцикліб є селективним інгібітором циклінзалежних кіназ (CDK) 4 та 6 і призводить до їх 50 % інгібіції (IC50) у біохімічних аналізах при концентраціях 0,01 (4,3 нг/мл) і 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) відповідно. Ці кінази активуються при зв’язуванні з D-циклінами і відіграють вирішальну роль у сигнальних шляхах, які регулюють клітинний цикл і проліферацію клітин. Комплекс циклін D-CDK4/6 регулює прогресування клітинного циклу шляхом фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb).

In vitro рибоцикліб зменшував фосфорилювання pRb, призводячи до зупинки фази G1 клітинного циклу, зменшення проліферації та фенотипу старіння на моделях раку молочної залози. Іn vivo монотерапія рибоциклібом призводила до регресії пухлини, що відповідало інгібіції фосфорилювання pRb.

У дослідженнях in vivo на моделі отриманого від пацієнта ксенотрансплантата раку молочної залози, позитивного за рецепторами естрогену (ER+), застосування комбінацій рибоциклібу та антиестрогенів (наприклад летрозолу) призводило до більш вираженого пригнічення росту пухлини зі стійкою регресією пухлини та відстроченим відновленням росту пухлини після припинення лікування порівняно із застосуванням кожного препарату окремо.

При призначенні пацієнтам рибоциклібу також можлива імуномодулююча дія за рахунок зниження кількості регуляторних Т-клітин і відносного рівня CD3+ Т-клітин.

Крім того, в умовах in vivo оцінювали протипухлинну активність рибоциклібу у комбінації з фулвестрантом у мишей з імунодефіцитом, які є носіями ксенотрансплантатів ER+ раку молочної залози людини ZR751; застосування такої комбінації призводило до повного пригнічення росту пухлини.

Аналіз панелі клітинних ліній раку молочної залози з відомим ER-статусом продемонстрував більш високу ефективність рибоциклібу у клітинних лініях раку молочної залози зі статусом ER+, ніж у таких зі статусом ER-. У досліджених доклінічних моделях для активності рибоциклібу був необхідний інтактний pRb.

Електрофізіологія серця

Для оцінки впливу рибоциклібу на інтервал QTc у пацієнтів з поширеним раком були виконані серії ЕКГ, проведені тричі після застосування одноразової дози при досягненні рівноважного стану. В аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки були включені дані загалом 997 пацієнтів, які отримували лікування рибоциклібом в діапазоні доз від 50 до 1200 мг. Аналіз показав, що рибоцикліб спричиняє залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc.

У пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози розрахована середня зміна QTcF від вихідного рівня при застосуванні препарату Кіскалі у дозі 600 мг в комбінації з нестероїдним інгібітором ароматази (НСІА) або фулвестрантом становила 22,0 мс (90 % ДІ: 20,56; 23,44) і 23,7 мс (90 % ДІ: 22,31; 25,08) відповідно при геометричній середній Cmax в рівноважному стані порівняно з 34,7 мс (90 % ДІ: 31,64; 37,78) при застосуванні в комбінації з тамоксифеном (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій існує подібне, залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc. За оцінками розрахункова середня зміна QTcF від вихідного рівня є нижчою у пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій, які отримували 400 мг препарату Кіскалі, порівняно з пацієнтами з місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози, які отримували 600 мг препарату Кіскалі.

Клінічна ефективність і безпека

Рак молочної залози ранніх стадій

Дослідження CLEE011O12301C (NATALEE)

Кіскалі вивчали у рандомізованому, відкритому, багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази, в якому цей лікарський засіб застосовували для лікування жінок у пре-/постменопаузі та чоловіків з позитивним за статусом HR та негативним за статусом HER2 раком молочної залози на ранній анатомічній стадії ІІ або ІІІ незалежно від стану лімфатичних вузлів, з високим ризиком рецидиву, в комбінації з інгібітором ароматази (ІА) летрозолом або анастрозолом, порівняно з лікуванням тільки ІА:

• Група стадії IIB–III або
• Група стадії IIA у поєднанні з такими критеріями:

◦ Аксилярний лімфатичний вузол позитивний або

◦ Аксилярний лімфатичний вузол негативний:

• пухлина G3 або
• пухлина G2, у комбінації з будь-яким з нижчезазначених критеріїв:
• Ki67 ≥ 20 %;
• високий ризик рецидиву за результатами визначення генних сигнатур.

Жінки в пременопаузі та чоловіки також отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. За критеріями TNM в дослідження NATALEE були включені пацієнти з будь-яким ураженням лімфатичних вузлів або за відсутності ураження лімфатичних вузлів з розміром пухлини > 5 см або з розміром пухлини 2–5 см G2 ступеня (і високим геномним ризиком рецидиву або Ki67 ≥ 20 %) чи G3 ступеня.

Загалом 5101 пацієнт, у тому числі 20 чоловіків, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Кіскалі в дозі 400 мг та ІА (n = 2549) або тільки ІА (n = 2552). Рандомізація для отримання лікування була стратифікована за анатомічною стадією (група II [n = 2154 (42,2 %)] проти групи III [n = 2947 (57,8 %)]), попереднім лікуванням (неоад’ювантна/ад’ювантна хіміотерапія – так [n = 4432 (86,9 %)] або ні [n = 669 (13,1 %)]), статусом менопаузи (жінки та чоловіки в пременопаузі [n = 2253 (44,2 %)] порівняно з жінками в постменопаузі [n = 2848 (55,8 %)]) та регіоном (Північна Америка/Західна Європа/Океанія [n = 3128 (61,3 %)] порівняно з іншими країнами світу [n = 1973 (38,7 %). Препарат Кіскалі призначали перорально у дозі 400 мг один раз на добу протягом 21 дня поспіль з наступною 7-денною перервою у лікуванні у комбінації з летрозолом 2,5 мг або анастрозолом 1 мг перорально один раз на добу протягом 28 днів. Гозерелін призначався у дозі 3,6 мг у вигляді ін’єкційного підшкірного імплантату, що вводився в 1-й день кожного 28-денного циклу. Терапія препаратом Кіскалі тривала до завершення 3-річного курсу лікування з дати рандомізації (приблизно 39 циклів).

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 52 роки (діапазон від 24 до 90 років). 15,2 % пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 123 пацієнти (2,4 %) віком від 75 років. Серед пацієнтів були представники європеоїдної раси (73,4 %), монголоїдної раси (13,2 %) та негроїдної раси або афроамериканці (1,7 %). Всі пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. Загалом 88,2 % пацієнтів отримували хіміотерапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі, а 71,6 % отримували ендокринну терапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі протягом 12 місяців до включення в дослідження.

Первинною кінцевою точкою у дослідженні була виживаність без ознак інвазивного захворювання (ВБОІЗ), визначена як час від рандомізації до першого випадку: місцевого рецидиву інвазивного раку молочної залози, регіонального рецидиву інвазивного раку, віддаленого рецидиву, смерті (з будь-якої причини), контралатерального інвазивного раку молочної залози або іншого первинного інвазивного раку (за винятком базальноклітинного і плоскоклітинного раку шкіри).

Первинна кінцева точка дослідження була досягнута під час первинного аналізу (дата завершення збору даних: 11.01.2023 р.). Статистично значуще покращення ВБОІЗ (СЗ: 0,748; 95 % ДІ: 0,618; 0,906; p-значення, отримане за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм, 0,0014) було продемонстровано у пацієнтів, які приймали препарат Кіскалі і ІА, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки ІА. Послідовні результати спостерігалися за такими критеріями, як підгрупа анатомічної стадії, статус менопаузи, регіон, стан лімфатичних вузлів, вік, раса та попередня ад’ювантна/неоад’ювантна хіміотерапія або гормональна терапія.

Дані додаткового аналізу (дата завершення збору даних: 21.07.2023 р.) узагальнені в таблиці 1, а графік Каплана – Меєра для ВБОІЗ представлений на рисунку 1. Медіана тривалості лікування на момент остаточного аналізу ВБОІЗ становила приблизно 30 місяців, а медіана часу спостереження для ВБОІЗ – 33,3 місяця в обох досліджуваних групах. Даних для визначення загальної виживаності (ЗВ) на сьогодні недостатньо. Загалом 172 пацієнти (3,5 %) померли (83/2525 у групі рибоциклібу проти 89/2442 у групі лікування тільки ІА, СЗ 0,892; 95 % ДІ: 0,661; 1,203).

Таблиця 1. NATALEE – Результати оцінки ефективності (ВБОІЗ) за даними дослідника (дата завершення збору даних: 21.07.2023 р.)