ЛЕНАЛІДОМІД КРКА капсули по 25мг №21

дiюча речовина: леналiдомiд;

1 капсула тверда мiстить леналiдомiду 2,5 мг або 5 мг, або 7,5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 25 мг у виглядi леналiдомiду гiдрохлориду моногiдрату;

допомiжнi речовини: манiт (Е 421), целюлоза мiкрокристалiчна, крохмаль прежелатинiзований, винна кислота, глiцерол дибегенат;

оболонка гiпромелозної капсули: гiпромелоза, вода очищена, калiю хлорид, каррагiнан, титану дiоксид (Е 171), залiза оксид жовтий (Е 172) (крiм дозування 5 мг), залiза оксид червоний (Е 172) (крiм дозування 2,5 мг, 5 мг та 20 мг), залiза оксид чорний (Е 172) (крiм дозування 2,5 мг, 5 мг та 20 мг), iндигокармiн (Е 132) (крiм дозування 7,5 мг та 25 мг);

склад фарби для вiдбитку: шелак, залiза оксид чорний (Е 172) (крiм дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг), повiдон (тiльки для дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг), титану дiоксид (Е 171) (тiльки для дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг).

Капсули твердi.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi:

капсули твердi по 2,5 мг: капсули твердi iз зеленою кришечкою та зеленим корпусом iз вiдбитком чорного кольору 2,5, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 5 мг: капсули твердi з блакитною кришечкою та блакитним корпусом iз вiдбитком чорного кольору 5, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 7,5 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлого кольору 7,5, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 10 мг: капсули твердi iз зеленою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлого кольору 10, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 15 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та блакитним корпусом iз вiдбитком чорного кольору 15, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 20 мг: капсули твердi iз зеленою кришечкою та блакитним корпусом iз вiдбитком чорного кольору 20, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 25 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлого кольору 25, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору.

Антинеопластичнi засоби та імуномодулятори. Iмуносупресанти. Iншi iмуносупресанти. Леналiдомiд. Код АТХ L04AX04.

Фармакодинамiка.

Леналiдомiд зв' язується безпосередньо з цереблоном, компонентом кулiнового кiльця комплексу ферменту ЕЗ убiквiтинлiгази, до якого входить бiлок 1 (DDB 1), що зв' язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулiн 4 (CUL4) та регулятор кулiнiв 1 (Rocl). У гемопоетичних клiтинах леналiдомiд зв'язує цереблон для накопичення субстратних бiлкiв Aiolos та Ikaros, якi є лiмфоїдними транскрипцiйними факторами, що призводить до їхнього убiквiтинування та подальшого розпаду, наслiдком чого є пряма цитотоксична та iмуномодулююча дiї.

Зокрема леналiдомiд iнгiбує пролiферацiю та посилює апоптоз окремих гемопоетичних клiтин пухлини (включно з плазматичними клiтинами пухлини множинної мiєломи (ММ) та пухлинними клiтинами фолiкулярної лiмфоми та такими, якi мають делецiї хромосоми 5), посилює клiтинний iмунiтет, опосередкований Т-клiтинами та природними клiтинами-кiлерами (ПК), збiльшує кiлькiсть ПК, Т-клiтин та ПК Т-клiтин. При мiєлодиспластичному синдромi (МДС) Del (5q) леналiдомiд вибiрково iнгiбує аномальне клонування шляхом збiльшення апоптозу клiтин Del (5q).

Комбiнацiя леналiдомiду та ритуксимабу збiльшує антитiлозалежну клiтинну цитотоксичнiсть (АЗКЦ) i прямий апоптоз пухлини в клiтинах фолiкулярної лiмфоми.

Механiзм дiї леналiдомiду також охоплює додатковi активностi, такi як антиангiогеннi та проеритропоетичнi властивостi. Леналiдомiд iнгiбує ангiогенез, блокуючи мiграцiю й адгезiю ендотелiальних клiтин та утворення мiкросудин, посилює виробництво фетального гемоглобiну гемопоетичними стовбуровими клiтинами CD34+, а також пригнiчує секрецiю прозапальних цитокiнiв (наприклад, фактору некрозу пухлини-а (ФНП-а) та iнтерлейкiну (IЛ-6) моноцитами.

Фармакокiнетика.

Молекула леналiдомiду мiстить асиметричний атом вуглецю, тому ця хiмiчна речовина може iснувати у виглядi оптично активних форм S(-) i R(+)-енантiомерiв. Леналiдомiд виробляють як рацемiчну сумiш. Загалом леналiдомiд краще розчинний в органiчних розчинниках, але виявляє найбiльшу розчиннiсть у буферному 0,1 н розчинi HCI.

Абсорбцiя

Пiсля перорального застосування здоровими добровольцями натще леналiдомiд швидко всмоктується, при цьому максимальна концентрацiя в плазмi кровi досягається через 0,5-2,0 години пiсля застосування. У пацiєнтiв, а також у здорових добровольцiв максимальна концентрацiя (Cmax) i площа пiд кривою концентрацiя/час (AUC) пiдвищуються пропорцiйно збiльшенню дози. Багаторазовi дози не спричиняють помiтного накопичення лiкарського засобу. У плазмi кровi вiдносна експозицiя S- та R-енантiомерiв леналiдомiду становить приблизно 56 % i 44 % вiдповiдно. Одночасне застосування з жирною та висококалорiйною їжею у здорових добровольцiв знижує ступiнь всмоктування, наслiдком чого є приблизно 20 % зменшення AUC та 50 % зниження Сmax у плазмi кровi. Проте в опорних реєстрацiйних дослiдженнях за участi пацiєнтiв з ММ та МДС, в яких встановлювали ефективнiсть i безпеку леналiдомiду, лiкарський засiб застосовували незалежно вiд вживання їжi. Отже, леналiдомiд можна застосовувати незалежно вiд вживання їжi.

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз вказує на те, що показник перорального всмоктування леналiдомiду однаковий серед пацiєнтiв з ММ, МДС i мантiйноклiтинною лiмфомою (МКЛ).

Розподiл

In vitro зв'язування (14С)-леналiдомiду з бiлками плазми кровi низьке у пацiєнтiв з ММ та здорових добровольцiв i становить в середньому 23 % i 29 % вiдповiдно.

Леналiдомiд наявний у сiм'янiй рiдинi (<0,01 % вiд дози) пiсля прийому його в дозi 25 мг/добу та не виявляється в сiм'янiй рiдинi здорових добровольцiв через 3 днi пiсля припинення застосування препарату (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Бiотрансформацiя та виведення

Результати дослiджень метаболiзму в людини in vitro вказують на те, що леналiдомiд не метаболiзується ферментами цитохрому Р450. Це дозволяє припустити, що застосування леналiдомiду з лiкарськими засобами, що iнгiбують ферменти цитохрому Р450, малоймовiрно матиме своїм наслiдком метаболiчну взаємодiю лiкарських засобiв у людини.

Дослiдження in vitro вказують на те, що леналiдомiд не має iнгiбiторного впливу на СYР1А2, СYР2С9, СYР2С19, CYP2D6, CYP2E1, СУР3А або UGTlA1. Отже, малоймовiрно, що леналiдомiд спричиняє будь-яку клiнiчно значущу взаємодiю лiкарських засобiв при одночасному застосуваннi з субстратами цих ферментiв. Дослiдження in vitro вказують, що леналiдомiд не є субстратом бiлка резистентностi раку молочної залози людини (BCRP), транспортерiв бiлка множинної лiкарської резистентностi (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерiв органiчних анiонiв (ОАТ) OAT1 та ОАТ3, полiпептиду-транспортера органiчних анiонiв 1B1 (OATP1B1), транспортерiв органiчних катiонiв (ОСТ) OCT1 i ОСТ2, бiлка екструзiї лiкарських засобiв i токсинiв (МАТЕ) MATEl i нового транспортера органiчних катiонiв (ОСТN) OCТN1 i ОСТN2.

Дослiдження in vitro вказують на те, що леналiдомiд не має iнгiбiторного впливу на помпу, яка експортує жовчнi кислоти людини (ВSЕР), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3 та ОСТ2.

Бiльша частина леналiдомiду виводиться з сечею. У осiб з нормальною функцiєю нирок виведення нирками в загальному клiренсi становить 90 %; з калом виводиться 4 % леналiдомiду.

Леналiдомiд майже не метаболiзується в органiзмi, оскiльки 82 % його дози виводиться з сечею у незмiненому виглядi. Гiдроксиленалiдомiд i N-ацетил-леналiдомiд становлять вiдповiдно 4,59 % i 1,83 % виведеної дози. Таким чином, нирковий клiренс перевищує швидкiсть клубочкової фiльтрацiї, тому процес виведення має до певної мiри активний характер.

При застосуваннi в дозах 5-25 мг/добу перiод напiввиведення з плазми кровi становить приблизно 3 години в здорових добровольцiв i 3-5 годин-у пацiєнтiв iз ММ, МДС або МКЛ.

Пацiєнти лiтнього вiку

Не проводили спецiальних клiнiчних дослiджень для оцiнювання фармакокiнетики леналiдомiду у пацiєнтiв лiтнього вiку. За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу, що охоплював пацiєнтiв вiком 39-85 рокiв, було встановлено, що вiк не впливає на клiренс леналiдомiду (експозицiя у плазмi кровi). Оскiльки в пацiєнтiв лiтнього вiку iмовiрнiсть погiршення функцiї нирок бiльша, дозу препарату треба пiдбирати дуже обережно; рекомендовано здiйснювати монiторинг функцiї нирок.

Пацiєнти з порушеннями функцiї нирок

Фармакокiнетику леналiдомiду вивчали в осiб з нирковою недостатнiстю, що не спричинена злоякiсним новоутворенням. У цьому дослiдженнi було використано два методи для класифiкацiї функцiї нирок: клiренс креатинiну сечi, вимiряний упродовж 24 годин, i клiренс креатинiну за формулою Кокрофта-Голта. Результати вказують на те, що загальний клiренс леналiдомiду знижується пропорцiйно зi зниженням функцiї нирок ( < 50 мл/хв ), наслiдком чоrо є пiдвищення AUC. AUC пiдвищувалась приблизно у 2,5, 4 та 5 разiв в осiб з помiрними порушеннями функцiї нирок, тяжкими порушеннями функцiї нирок та термiнальною стадiєю ниркової недостатностi вiдповiдно, в порiвняннi з групою, що складалося з осiб з нормальною функцiєю нирок i осiб з легкими порушеннями функцiї нирок. Перiод напiввиведення леналiдомiду пiдвищувався приблизно з 3,5 години в осiб iз клiренсом креатинiну > 50 мл/хв до бiльше нiж 9 годин в осiб зi зниженою функцiєю нирок, що визначалася як КК < 50 мл/хв. Однак порушення функцiї нирок не змiнювало пероральну абсорбцiю леналiдомiду. У здорових добровольцiв i пацiєнтiв iз порушеннями функцiї нирок Сmax була однаковою. Приблизно 30 % лiкарського засобу виводилося з органiзму пiд час
4-rодинного дiалiзу. Рекомендоване коригування дози у пацiєнтiв порушеннями функції нирок зазначене в роздiлi «Спосiб застосування  та дози».

Пацiєнти з порушеннями функцiї печiнки

За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу, що охоплював пацiєнтiв з легкими порушеннями функцiї печiнки (N=16, загальний бiлiрубiн - вiд > 1 до ≤ 1,5 х верхня межа норми (ВМН) або АСТ > ВМН), було встановлено, що легкi порушення функцiї печiнки не впливають на клiренс леналiдомiду ( експозицiя в плазмi  кровi). Немає доступних даних щодо пацiєнтiв з помiрними та тяжкими порушеннями  функції печiнки.

Iншi iндивiдуальнi фактори

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз вказує, що маса тiла (33-135 кг), стать, раса та тип гематологiчного злоякiсного новоутворення (ММ,  МДС чи МКЛ) не мають клiнiчно значущого впливу на клiренс леналiдомiду у дорослих пацiєнтiв.

Множинна мiєлома (ММ)

Леналiдомiд КРКА як монотерапiя показаний для пiдтримувальної терапії дорослих пацiєнтiв з уперше  дiагностованою ММ, яким було проведено трансплантацiю аутологiчних стовбурових клiтин (ТАСК).

Леналiдомiд КРКА у комбiнацiї з дексаметазоном, або бортезомiбом та дексаметазоном, або мелфаланом та преднiзоном (див. роздiл «Спосiб застосування та дози») показаний  для лiкування дорослих пацiєнтiв з ранiше не лiкованою ММ, якi не пiдлягають трансплантацiї.

Леналiдомiд КРКА у комбiнацiї з дексаметазоном  показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв iз ММ, якi отримали, принаймнi, одну лiнiю терапiї.

Мiєлодиспластичнi синдроми (МДС)

Леналiдомiд КРКА показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв iз трансфузiйно залежною анемiєю внаслiдок низького- або промiжного-1 ризику виникнення МДС, пов 'язаних з цитогенетичною аномалiєю у виглядi iзольованої делецiї 5q, коли iншi варiанти лiкування недостатнi або неприйнятнi.

Мантiйноклiтинна лiмфома (МКЛ)

Леналiдомiд КРКА як монотерапiя показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв з  рецидивуючою або рефрактерною мантiйноклiтинною лiмфомою (див. роздiл «Особливостi застосування».

Фолiкулярна лiмфома ( ФЛ)

Леналiдомiд КРКА в комбiнацiї з ритуксимабом (анти-СD20 антитiло) показаний для  лiкування дорослих пацiєнтiв, якi ранiше отримували лiкування фолiкулярної лiмфоми (стадiя 1-3а).

• Гiперчутливiсть  до дiючої речовини або до будь-якої допомiжної речовини.
• Перiод вагiтностi.
• Жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю, за винятком випадкiв, коли дотримано всiх умов «Програми запобiгання вагiтностi» (див. роздiли ). «Особливостi застосування» та «Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю».

Капсули не можна вiдкривати або подрiбнювати. У разi контакту порошку леналiдомiду зi шкiрою необхiдно негайно та ретельно промити шкiру водою з  милом. У разi контакту леналiдомiду зi слизовими оболонками, їх потрiбно ретельно промити водою.

Медичнi працiвники та особи, що здійснюють догляд за пацiєнтами мають надягати одноразовi рукавички при поводженнi з блiстером або капсулами. Слiд обережно зняти рукавички, щоб не допустити контакту зi шкiрою, помiстити їх у герметичний полiетиленовий пакет i утилiзувати вiдповiдно до мiсцевих вимог. Потiм потрiбно ретельно вимити руки водою з милом. Вагiтним жiнкам або жiнкам, які підозрюють, що вони можуть бути вагiтними, не варто доторкатися до блістера або капсули (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Невикористаний лiкарський засiб або вiдходи слiд повернути для безпечної утилiзацiї згiдно з мiсцевими вимогами.

Еритропоетичнi засоби, а також iншi засоби, якi можуть пiдвищувати ризик тромбозу, наприклад лiкарськi засоби для замiсної гормональної терапiї, потрiбно застосовувати з обережнiстю пацiєнтам iз множинною мiєломою, якi отримують леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном (див. роздiли «Особливостi застосування» i «Побiчнi реакцiї»).

Пероральнi контрацептиви

Дослiджень взаємодiї з пероральними контрацептивами не проводили. Леналiдомiд не є iндуктором ферментiв. У дослiдженнi in vitro з гепатоцитами людини леналiдомiд у рiзних випробуваних концентрацiях не iндукував СYР1А2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19 i СYРЗА4/5. Тому, при застосуваннi тiльки леналiдомiду не очiкується iндукції, що призводитъ до зменшення ефективностi лiкарських засобiв, зокрема гормональних контрацептивiв. Однак вiдомо, що дексаметазон- ­слабкий або помiрний iндуктор СYРЗА4, вiн також може впливати на iншi ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективностi пероральних контрацептивiв у перiод лiкування леналiдомiдом. Слiд вживати ефективних заходiв для запобiгання вагiтностi (див. роздiли «Особливостi застосування» та «Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналiдомiду не впливало на фармакокiнетику разової дози R- i S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокiнетику леналiдомiду. Однак невiдомо, чи iснує взаємодiя пiд час клiнiчного застосування (одночасне застосування з дексаметазоном). Дексаметазон - це слабкий або помiрний iндуктор ферментiв; його вплив на варфарин невiдомий. Пiд час лiкування рекомендовано ретельно контролювати концентрацiю варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування з леналiдомiдом 10 мг один раз на добу пiдвищувало експозицiю дигоксину в плазмi кровi (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % iз 90 % ДI (довiрчий iнтервал) [0,52-28,2 %]. Невiдомо, чи ефект є iншим при клiнiчному застосуваннi (вищi дози леналiдомiду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому під час лiкування леналідомідом рекомендовано контролювати концентрацiю дигоксину.

Статини

Iснує пiдвищений ризик рабдомiолiзу при застосуваннi статинiв з леналiдомiдом, який може бути просто адитивним. Слiд проводити розширений клiнiчний i лабораторний контроль, особливо пiд час перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону ( 40 мг один раз на добу) не має клiнiчно значущого впливу на фармакокiнетику багаторазових доз леналiдомiду (25 мг один раз на добу).

Взаємодiя з iнгiбiторами Р-глiкопротеїну (P-gp)

In vitro леналiдомiд є субстратом P-gp, але не iнгiбiтором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного iнгiбiтора P-gp хiнiдину (600 мг двiчi на добу) або помiрного iнгiбiтора/субстрата P-gp темсиролiмусу (25 мг) не має клінічно значущого впливу на фармакокiнетику леналiдомiду (25 мг). Одночасне застосування леналіндоміду не змiнює фармакокiнетику темсиролiмусу.

Якщо леналiдомiд призначають у комбiнацiї з iншими лiкарськими засобами, до початку терапii потрiбно ознайомитися з вiдповiдною iнструкцiєю для медичного застосування лiкарськоrо засобу.

Застереження щодо вагiтностi

Леналiдомiд - це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагітними жiнками талiдомiду, що має виражену тератогенну дiю, спричиняє тяжкi порушення внутрiшнiх органiв плода, якi можуть загрожувати життю дитини. Експериментальнi дослiдження леналiдомiду на мавпах показали результати, подiбнi до тих, якi було одержано ранiше пiд час застосування в цих тварин талiдомiду (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). У разi застосування леналiдомiду в перiод вагiтностi очiкується тератогенна дiя леналiдомiду у людини.

Вимога дотримання ycix вимог Програми запобiгання вагiтностi поширюється на всiх пацієнток зi збереженою репродуктивною функцiєю, якщо тiльки наявнi переконливi докази її вiдсутностi.

Критерії для визначення збереженої репродуктивної функції

Пацiєнтка або партнерка чоловiка-пацiєнта вважається здатною до дiтонародження окрiм випадкiв, коли наявний хоча 6 один iз нижчезазначених критерiїв:

• вiк ≥ 50 рокiв i тривалiсть природної аменореї ≥1 року (аменорея внаслiдок онкотерапiї або пiд час годування груддю не виключає здатностi до дiтонародження);
• передчасне згасання функцiї яєчникiв, пiдтверджене лiкарем-гiнекологом;
• двобiчна сальпiнгоофоректомiя або гiстеректомiя в анамнезi;
• генотип ХY, синдром Тернера, агенезiя матки.

Консультування

Застосування леналiдомiду жiнками зi збереженою репродуктивною функцiєю протипоказане, якщо не виконуються усі зазначені нижче умови:

• вона усвiдомлює очiкувану тератогенну дiю препарату Леналiдомiд КРКА на плiд;
• вона розумiє необхiднiсть безперервного використання ефективних методiв контрацепцiї протягом 4 тижнiв до початку лiкування, пiд час лiкування та впродовж 4 тижнiв пiсля завершення лікування леналідомідом; 
• жiнка здатна до дiтонародження, навiть у випадку аменореї, дотримується всiх рекомендацiй щодо ефективних методiв контрацепцiї;
• вона спроможна дотримуватися ефективних заходiв контрацепцiї;
• вона знає та усвiдомлює можливi наслiдки вагiтностi та необхiднiсть термiнового звернення до лікарні  в разі підозри на вагітність;
• вона розуміє необхiднiсть негайного початку лікування леналідомідом відразу після отримання негативних результатів тесту на вагітність; 
• вона усвiдомлює необхiднiсть проведення тесту та погоджується проходити тест на вагiтнiсть кожнi 4 тижнi, за винятком пiдтвердженої стерилiзацiї шляхом трубної оклюзiї;
• вона пiдтверджує, що розумiє небезпеку i необхiднiсть запобiжних заходiв, пов' язаних iз застосуванням леналідоміду.

Результати фармакокiнетичних дослiджень леналiдомiду в чоловiкiв-добровольцiв свiдчать про те, що пiд час лiкування леналiдомiд наявний у сiм 'янiй рiдинi у гранично низьких концентрацiях; у здорових чоловiкiв препарат уже не виявляється у сiм'янiй рiдинi через 3 днi пiсля припинення лiкування. Як запобiжний захiд та, зважаючи на особливi групп пацiєнтiв з тривалим перiодом виведення, наприклад iз нирковою недостатнiстю, всi пацiєнти чоловiчої статi, якi приймають леналiдомiд, мають вiдповiдати таким вимогам:

• усвiдомлюють очiкуваний тератогенний ризик у разi статевого контакту з вагiтною жiнкою або жiнкою зi збереженою репродуктивною функцiєю;
• розумiють необхiднiсть використання презервативу пiд час статевого контакту з вагiтною жiнкою або жiнкою зi збереженою репродуктивною функцiєю, яка не використовує iнших ефективних методiв контрацепцiї (навiть якщо чоловiку зробили вазектомiю), в перiод лiкування та протягом 7 днiв пiсля перерви у лiкуваннi/завершення лiкування;
• усвiдомлюють, що якщо його партнерка завагiтнiє, у той час, коли вiн приймає леналiдомiд або невдовзi пiсля припинення, вiн негайно повинен повiдомити про це свого лiкаря i що рекомендовано спрямувати партнерку пацiєнта до лiкаря, який спецiалiзується або має досвiд з тератологiї, для оцiнювання ризикiв препарату для плода та отримання рекомендацiй.

Лiкар, який призначає лiкування препаратом Леналiдомiд КРКА жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має переконатися в тому, що:

• пацiєнтка дотримується умов Програми запобiгання вагiтностi, зокрема одержати пiдтвердження того, що вона належно усвiдомлює ситуацiю;
• пацiєнтка визнала умови, вказанi вище.

Контрацепцiя

Жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю повиннi використовувати один з ефективних методiв контрацепцiї протягом 4 тижнiв до початку терапiї, пiд час терапiї, а також протягом 4 тижнiв пiсля завершення терапiї леналiдомiдом i навiть у разi перерв у лiкуваннi. Виняток становлять лише тi пацiєнтки, якi повнiстю утримуються вiд статевих контактiв протягом усього зазначеного термiну, що пiдтверджується щомiсяця. Якщо пацiєнтка не пiдiбрала ефективного методу контрацепцiї, потрiбно спрямувати її до лiкаря, який має належну квалiфiкацiю для консультування з питань контрацепцiї, щоб можна було розпочати її використовувати.

До прийнятних методiв контрацепцiї належать:

• контрацептивний iмплантат;
• внутрiшньоматкова система (ВМС), що вивiльняє левоноргестрел;
• депо-препарати медроксипрогестерону ацетату;
• стерилiзацiя шляхом трубної оклюзiї;
• статевi контакти з партнером, якому зробили вазектомiю; вазектомiя партнера має бути пiдтверджена двома негативними аналiзами сiм'яної рiдини;
• засоби, що iнгiбують овуляцiю, якi мiстять тiльки прогестерон (наприклад, дезогестрел).

Не рекомендовано застосовувати комбiнованi оральнi контрацептиви пацiєнткам iз ММ, якi приймають леналiдомiд у складi комбiнованої терапiї, i меншою мiрою - пацiєнткам iз ММ, МДС та МКЛ, що застосовують монотерапiю леналiдомiдом (також див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй») у зв' язку з пiдвищеним ризиком венозної тромбоемболiї. Якщо пацiєнтка застосовує комбiнованi пероральнi контрацептиви, вона має перейти на один з ефективних методiв контрацепцiї, перелiчених вище. Ризик розвитку венозної тромбоемболiї зберiгається протягом 4-6 тижнiв пiсля припинення прийому комбiнованих пероральних контрацептивiв. Ефективнiсть протизаплiдних стероїдних засобiв може бути знижена при одночаснiй терапiї з дексаметазоном (див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй»).

Контрацептивнi iмплантати та ВМС, що вивiльняють левоноргестрел пов'язанi з пiдвищеним ризиком iнфiкування пiд час встановлення та нерегулярними вагiнальними кровотечами. Слiд розглядати можливiсть профiлактичного застосування антибiотикiв, зокрема пацiєнткам iз нейтропенiєю.

Використання ВМС, що вивiльняють мiдь зазвичай не рекомендоване через потенцiйний ризик iнфiкування пiд час встановлення та пiдвищеної крововтрати пiд час менструацiї, яка може посилити ступiнь тяжкостi нейтропенiї або тромбоцитопенiї в пацiєнтки.

Тест на вагiтнiсть

Тести на вагiтнiсть чутливiстю не менше нiж 25 мМО/мл мають виконувати за вказiвками лiкаря вiдповiдно до нижчезазначеної методики всi жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю, включно з тими, хто постiйно та цiлком утримується вiд статевих контактiв. В iдеалi тестування на вагiтнiсть, виписування рецепта та видача лiкарського засобу пацiєнтцi повиннi вiдбуватися в той самий день. Видача леналiдомiду жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має вiдбутися протягом 7 днiв пiсля призначення.

Перед початком лiкування

Тест на вагiтнiсть пiд наглядом лiкаря треба проводити пiд час консультацiї, на якiй призначається леналiдомiд, або за 3 днi до вiзиту до лiкаря, пiсля того, як пацiєнтка використовувала ефективну контрацепцiю протягом не менше 4 тижнiв. Результати тесту повиннi пiдтвердити, що пацiєнтка не вагiтна на момент початку лiкування леналiдомiдом.

Подальше спостереження та завершення лiкування

Тест на вагiтнiсть пiд наглядом лiкаря потрiбно виконувати повторно щонайменше кожнi 4 тижнi, в тому числi принаймнi через 4 тижнi пiсля терапiї, за винятком пацiєнток iз пiдтвердженою стерилiзацiєю шляхом трубної оклюзiї. Такi тести на ваптюсть виконують у день чергового призначення лiкування або за 3 днi до вiзиту до лiкаря.

Додатковi застережнi заходи

Пацiєнти не повиннi передавати цей лiкарський засiб iншим особам. Невикористаний препарат потрiбно повернути до медичного закладу пiсля завершення лiкування для безпечної утилiзацiї. Пацiєнти не можуть бути донорами кровi, сiм'яної рiдини або сперми пiд час лiкування (включаючи переривання прийому препарату) та щонайменше впродовж 7 днiв пiсля припинення прийому леналiдомiду.

Щоб дiстати капсулу з блiстера та готуючи її до прийому пацiєнтом, медичнi працiвники та особи, що здiйснюють догляд за пацiєнтами, мають надягати одноразовi рукавички. Вагiтним жiнкам або жiнкам, якi пiдозрюють, що вони можуть бути вагiтними, не слiд доторкатися до блiстера або капсули (див. роздiл «Особливi заходи безпеки»).

Навчальнi матерiали, обмеження в призначеннi та видачi препарату

З метою допомоги пацiєнтам запобiгти впливу леналiдомiду на плiд власник реєстраційного посвiдчення на цей лiкарський засiб має надати медичному персоналу навчальнi матерiали з iнформацiєю для пiдкрiплення застереження щодо очiкуваної тератогенностi леналiдомiду, рекомендацiї застосовувати контрацепцiю перед початком терапiї та роз' яснення пацiєнтам необхiдностi проведення тестiв на вагiтнiсть. Лiкар має поiнформувати пацiєнтiв чоловiчої та жiночої статi про очiкувану тератогенну дiю леналiдомiду та суворi заходи щодо попередження вагiтностi вiдповiдно до Програми запобiгання вагiтностi, а також забезпечити пацiєнта навчальною брошурою та карткою пацiєнта та/або еквiвалентним документом згiдно з впровадженою нацiональною системою карток пацiєнтiв. Нацiональну систему контрольованої видачi цього препарату було впроваджено в спiвробiтництвi з нацiональним компетентним органом влади кожної країни. Система контрольованої видачi препарату охоплює використання картки пацiєнта та/або еквiвалентного документа для контролю призначення та/або видачi, а також збiр докладних даних щодо призначення з метою ретельного спостереження у межах країни за використанням препарату за показаннями, не зазначеними в iнструкцiї для медичного застосування. В iдеалi тестування на вагiтнiсть, виписування рецепта та видача лiкарського засобу пацiєнтцi повиннi вiдбуватися в той самий день. Видача леналiдомiду жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має вiдбуватися не пiзнiше 7 днiв пiсля призначення терапiї та отримання негативного результату тесту на вагiтнiсть, виконаного пiд наглядом лiкаря.

Iншi особливостi застосування

Iнфаркт мiокарда

У пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, було зареєстровано випадки iнфаркту мiокарда, зокрема в осiб з ризиком серцево-судинних захворювань, упродовж перших 12 мiсяцiв при застосуваннi в комбiнацiї з дексаметазоном. За станом пацiєнтiв з вiдомими факторами ризику, зокрема тромбози в анамнезi, необхiдно ретельно спостерiгати, а також вживати заходiв, спрямованих на можливе зменшення впливу чинникiв ризику, якi можуть бути змiненi (наприклад палiння, артерiальна гiпертензiя, гiперлiпiдемiя).

Венозна та артерiальна тромбоемболiя

У хворих iз ММ на тлi комбiнованої терапії леналiдомiдом i дексаметазоном спостерiгають пiдвищення ризику венозної тромбоемболiї (переважно тромбозiв глибоких вен i тромбоемболiї легеневої apтepiї), що вiдзначається меншою мiрою при застосуваннi комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном.

У пацiєнтiв iз ММ, МДС та МКЛ лiкування леналiдомiдом у виглядi монотерапiї було пов'язано з нижчим ризиком венозної тромбоемболiї (переважно тромбозiв глибоких вен i тромбоемболiї легеневої apтepiї), нiж у пацiєнтiв з ММ, що отримують леналiдомiд у комбiнованiй терапiї (див. роздiли «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй» i «Побiчнi реакцiї» ).

У пацiєнтiв iз ММ на тлi комбiнованої терапiї леналiдомiдом i дексаметазоном вiдзначають пiдвищення ризику артерiальної тромбоемболiї (здебiльшого iнфаркту мiокарда та iнсульту), що спостерiгали меншою мiрою при застосуваннi комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном. Ризик артерiальної тромбоемболiї нижчий у пацiєнтiв iз ММ, яких лiкують леналiдомiдом у виглядi монотерапiї, нiж у таких пацiєнтiв, якi отримують леналiдомiд у виглядi комбiнованої терапї.

Отже, потрiбно ретельно спостерiгати за пацiєнтами, якi мають в анамнезi чинники ризику тромбоемболiї, зокрема й тромбози. Необхiдно вживати заходiв, спрямованих на можливе зменшення впливу чинникiв ризику, якi можуть бути змiненi (наприклад, палiння, артерiальна гiпертензiя, гiперлiпiдемiя). Ризик тромбоутворення може також пiдвищувати супутня терапiя еритропоетичними засобами або тромбоемболiчнi ускладнення в анамнезi. Отже, еритропоетичнi лiкарськi засоби, а також iншi препарати, якi можуть пiдвищувати ризик розвитку тромбозiв (наприклад, гормонозамiсна терапiя), слiд з обережнiстю призначати пацiєнтам iз ММ, якi приймають леналiдомiд разом iз дексаметазоном. Концентрацiя гемоглобiну, вища за 12 г/дл, передбачає припинення терапiї еритропоетичними лiкарськими засобами.

Лiкарi та пацiєнти мають уважно вiдстежувати ознаки та симптоми тромбоемболiї. Пацiєнтiв потрiбно попередити про необхiднiсть негайного звернення до лiкаря в разi виникнення таких симптомiв, як задишка, бiль у груднiй клiтцi, набряк верхньої або нижньої кiнцiвки. Рекомендовано застосовувати профiлактичнi антитромботичнi засоби, особливо пацiєнтам iз додатковими чинниками ризику виникнення тромбозiв. Рiшення щодо призначення профiлактичних антитромботичних засобiв варто приймати пiсля ретельного оцiнювання основних iндивiдуальних чинників ризику у пацієнта.

Якщо в пацiєнта виникає тромбоемболiя, треба припинити лiкування леналiдомiдом i призначити стандартну антикоагулянтну терапiю. Пiсля того, як стан пацiєнта стабiлiзується на антикоагулянтнiй терапiї та всi ускладнення, спричиненi тромбоемболiчним явищем, будуть усуненi, можна знову розпочати лiкування леналiдомiдом у початковiй дозi, залежно вiд оцiнки спiввiдношення користь/ризик. Пацiєнту потрiбно продовжити антикоагулянтну терапію протягом усього подальшого періоду лікування леналідомідом. 

Легенева гiпертензiя

У пацiентiв, якi отримували леналiдомiд, було зареєстровано випадки легеневої гiпертензiї, декiлька - з летальним наслiдком. Перед початком та в перiод терапiї леналiдомiдом пацiєнтiв треба обстежувати щодо ознак i симптомiв основного серцево-легеневого захворювання.

Нейтропенія та тромбоцитопенiя

До основних дозолiмiтувальних токсичних ефектiв леналiдомiду належать нейтропенiя та тромбоцитопенiя. На початку терапiї та протягом перших 8 тижнiв лiкування леналiдомiдом рекомендовано щотижня проводити розгорнутий аналiз кровi, зокрема визначення лейкоцитарної формули, рiвня тромбоцитiв, гемоглобiну, гематокриту, а надалi проводити аналiз щомiсяця для визначення виникнення цитопенiй. У пацiєнтiв з МКЛ такий контроль треба здiйснювати кожнi 2 тижнi пiд час циклiв 3 та 4, а потiм- на початку кожного циклу. При ФЛ цей розгорнутий аналiз кровi потрiбно проводити щотижня протягом перших 3 тижнiв циклу 1 (28 днiв), кожнi 2 тижнi пiд час циклiв 2-4, а потiм на початку кожного циклу пiсля цього. Може знадобитися перервати лiкування та/або знизити дозу (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

При нейтропенiї лiкар повинен розглянути можливiсть призначення пацiєнту факторiв росту. Пацiєнтiв має бути поiнформовано про необхiднiсть своєчасно повiдомляти лiкаря про пiдвищення температури.

Рекомендовано здiйснювати ретельний контроль iз боку лiкаря та пацiєнта симптомiв пiдвищеної кровоточивостi, включно з петехiями та носовою кровотечею, особливо в пацiєнтiв, якi одночасно отримують лiкарськi засоби, що можуть спричиняти кровотечу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї» Геморагiчнi розлади).

Потрiбно з обережнiстю призначати леналiдомiд з iншими мiєлосупресивними засобами.

Уперше дiагностована множинна мiєлома (УДММ): пацiєнти, яким зробили ТАСК та якi отримують підтримувальну терапію леналідомідом 

У дослiдженнi CALGB 100104 до побiчних реакцiй належали явища, якi було зареєстровано пiсля застосування високих доз мелфалану та ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з перiоду пiдтримувальної терапiї. У другому аналiзi виявляли явища, що сталися пiсля початку пiдтримувальної терапiї. У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнi реакцiї реєстрували тiльки в перiод пiдтримувальної терапiї.

Загалом у двох дослiдженнях, де пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом оцiнювали у пацiєнтiв з УДММ, якi перенесли ТАСК, нейтропенiю 4 ступеня тяжкостi було вiдзначено з вищою частотою в [16,1 % проти 1,8 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно). Нейтропенiя, яка виникла на тлi лiкування, та призводила до припинення застосування леналiдомiду, була зареєстрована вiдповiдно у 2,2 % пацiєнтiв у дослiдженнi CALGB 100104 та 2,4 % пацiєнтiв у дослiдженнi IFM 2005-02. В обох дослiдженнях фебрильну нейтропенiю 4 ступеня реєстрували з однаковою частотою в групах, де приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом, у порiвняннi з групами плацебо (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 0,3 % проти 0 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно ). Пацiєнти мають негайно повiдомляти про випадки пiдвищення температури; може знадобитися перерва у лiкуваннi та/або зниження дози (див. роздiл «Спосiб застосування та дози» ).

У дослiдженнях, де оцiнювали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом у пацiєнтiв iз УДММ, яким зробили ТАСК, тромбоцитопенiю 3-4 ступеня спостерiгали з вищою частотою в групах пацiєнтiв, якi приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом, в порiвняннi з групами плацебо (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 13,0 % проти 2,9 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно). Рекомендовано здiйснювати ретельний контроль лiкарем та пацiєнтами за ознаками i симптомами пiдвищеної кровоточивостi, включно з петехiями та носовою кровотечею, особливо в пацiєнтiв, якi одночасно отримують лiкарськi засоби, що можуть спри