ЗІРАБЕВ концентрат для інфузій по 400мг/16мл №1

діюча речовина: bevacizumab;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 25 мг бевацизумабу;

1 флакон (4 мл концентрату) містить 100 мг бевацизумабу або

1 флакон (16 мл концентрату) містить 400 мг бевацизумабу;

допоміжні речовини: сахароза, бурштинова кислота, динатрію едетат дигідрат, натрію гідроксид, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесцентна рідина, безбарвна або блідо-коричневого кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори фактора росту ендотелію судин / рецепторів факторів росту ендотелію судин.

Код АТХ L01F G01.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Зірабев є подібним біологічним лікарським засобом (біосиміляром). Бевацизумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, отримане за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом’ячка. Бевацизумаб зв’язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), ключовим фактором васкулогенезу та ангіогенезу, і тим самим пригнічує зв’язування VEGF з його рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) та KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин. Нейтралізація біологічної активності фактора росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин, нормалізує не уражені пухлиною судини, пригнічує утворення нових судин у пухлині, таким чином пригнічуючи ріст пухлини.

Фармакодинамічна дія

Введення бевацизумабу або його вихідного мишачого антитіла в моделі ксенотрансплантатів злоякісних пухлин у безтимусних мишей призводило до активної протипухлинної дії на пухлини у людини, в тому числі на пухлини ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. Прогресування метастатичного захворювання гальмувалося, а також знижувалася проникність мікросудинного русла.

Клінічна ефективність

* Первинна кінцева точка – загальна виживаність.

** Первинна кінцева точка – виживаність без прогресування.

ВР – відносний ризик.

IFL – іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX-4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксаліплатин.

• кількість пацієнтів.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу отримані в 10 клінічних дослідженнях у пацієнтів із солідними пухлинами. В усіх клінічних дослідженнях бевацизумаб призначався у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інфузії базувалася на переносимості, при цьому початкова тривалість інфузії становила 90 хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійною в діапазоні доз від 1 до 10 мг/кг.

Розподіл

Типове значення центрального об’єму (Vc) становить 2,73 л і 3,28 л у жінок і чоловіків відповідно, що відповідає рівню, описаному для IgG та інших моноклональних антитіл. Периферичний об’єм розподілу (Vр) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок і чоловіків відповідно при застосуванні бевацизумабу з іншими антинеопластичними засобами. Після корегування дози з урахуванням маси тіла у чоловіків Vc на 20 % більший, ніж у жінок.

Біотрансформація

Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу кролям його метаболічні характеристики були аналогічні характеристикам природної IgG-молекули, що не зв’язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу аналогічний метаболізму і виведенню ендогенного IgG, тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму в усіх клітинах організму, включно з клітинами ендотелію, а не лише шляхом виведення нирками та через печінку. Зв’язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий період напіввиведення.

Виведення

Кліренс бевацизумабу становить в середньому 0,188 л/добу у жінок та 0,220 л/добу у чоловіків. Після корегування дози з урахуванням маси тіла кліренс бевацизумабу у чоловіків на 17 % вищий, ніж у жінок. Відповідно до двокомпонентної моделі, типовий період напіввиведення становить 18 днів у жінок та 20 днів у чоловіків.

Низький рівень альбуміну і високе пухлинне навантаження загалом свідчать про тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30 % швидший у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові і на 7 % швидший в осіб з високим пухлинним навантаженням при порівнянні з типовим пацієнтом із середнім рівнем альбуміну і середнім значенням пухлинного навантаження.

Особливі групи пацієнтів

Був виконаний аналіз популяційної фармакокінетики з метою оцінки впливу демографічних характеристик у дорослих та педіатричних пацієнтів. У дорослих результати показали відсутність суттєвих відмінностей у фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку пацієнта.

Порушення функції нирок

Фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки нирки не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Діти

Фармакокінетику бевацизумабу оцінювали у 152 дітей, підлітків та дорослих молодого віку (від 7 місяців до 21 року, від 5,9 до 125 кг) в 4 клінічних дослідженнях за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі. Результати фармакокінетичних досліджень показали, що кліренс та об’єм розподілу бевацизумабу є порівнянними у педіатричних та молодих дорослих пацієнтів після нормалізації за масою тіла із тенденцією до зменшення експозиції зі зменшенням маси тіла. Дані свідчать про відсутність впливу віку пацієнта на фармакокінетику бевацизумабу з урахуванням маси тіла.

Фармакокінетику бевацизумабу було добре вивчено за допомогою ФК моделі педіатричної популяції для 70 пацієнтів у дослідженні BO20924 (від 1,4 до 17,6 року; від 11,6 до 77,5 кг) та 59 пацієнтів у клінічному дослідженні BO25041 (від 1 до 17 років; від 11,2 до 82,3 кг). У клінічному дослідженні BO20924 експозиція бевацизумабу була здебільшого нижчою порівняно з такою у типового дорослого пацієнта після застосування такої ж дози. У клінічному дослідженні BO20924 експозиція бевацизумабу була аналогічною експозиції типового дорослого пацієнта після застосування такої ж дози. В обох дослідженнях спостерігалася тенденція до зниження експозиції зі зменшенням маси тіла.

Лікування метастатичного колоректального раку у дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину.

Лікування метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів:

• перша лінія лікування у комбінації з паклітакселом;
• перша лінія лікування у комбінації з капецитабіном (коли лікування за іншими схемами хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, вважається недоцільним). Пацієнтам, які отримували схеми лікування на основі таксанів і антрациклінів в режимі ад’ювантної терапії протягом останніх 12 місяців, не слід призначати Зірабев у комбінації з капецитабіном.

Лікування у дорослих пацієнтів нерезектабельного розповсюдженого, метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно плоскоклітинної гістологічної картини:

• перша лінія лікування у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини.

Лікування у дорослих пацієнтів нерезектабельного розповсюдженого метастатичного чи рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR — рецептор епідермального фактора росту):

• перша лінія лікування у комбінації з ерлотинібом.

Лікування розповсюдженого та/або метастатичного нирково-клітинного раку у дорослих пацієнтів:

• перша лінія лікування у комбінації з інтерфероном альфа-2а.

Лікування розповсюдженого (стадії ІІІ В, ІІІ С і ІV за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO)) епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини у дорослих пацієнтів:

• перша лінія лікування у комбінації з карбоплатином і паклітакселом.

Лікування першого рецидиву епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини, чутливого до лікування препаратами платини у комбінації з карбоплатином та гемцитабіном або у комбінації з карбоплатином та паклітакселом у дорослих пацієнтів, які не отримували попередню терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF або засобами, дія яких направлена на рецептор VEGF.

Лікування рецидивуючого епітеліального раку яєчників, фаллопієвої труби і первинного раку очеревини, резистентного до лікування препаратами платини у комбінації з паклітакселом, топотеканом або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином у дорослих пацієнтів, які отримали не більше двох попередніх режимів хіміотерапії і які не отримували попередньої терапії бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF чи препаратами, дія яких направлена на рецептор VEGF.

Лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки у комбінації з паклітакселом і цисплатином або, альтернативно, паклітакселом і топотеканом у дорослих пацієнтів, які не можуть отримувати терапію препаратами платини.

Підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату. Підвищена чутливість до препаратів на основі клітин яєчників китайського хом’яка або до інших рекомбінантних людських чи гуманізованих антитіл.

Вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив антинеопластичних препаратів на фармакокінетику бевацизумабу

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні хіміотерапії та впливу на фармакокінетику бевацизумабу. Не спостерігалося статистично або клінічно значущої різниці у кліренсі бевацизумабу у пацієнтів, які отримували препарат Зірабев як монотерапію, у порівнянні з пацієнтами, які отримували Зірабев у комбінації з інтерфероном альфа-2а, ерлотинібом або іншими хіміопрепаратами (іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклітаксел; капецитабін; доксорубіцин або цисплатин/гемцитабін).

Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших антинеопластичних препаратів

Не спостерігалося клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа-2a, ерлотинібу (і його активного метаболіту OSI-420) або хіміотерапевтичного препарату іринотекану (і його активного метаболіту SN38), капецитабіну, оксаліплатину (визначення проводилося за вільним та загальним рівнем платини) і цисплатину. Неможливо зробити висновки щодо впливу бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну.

Комбінація бевацизумабу та сунітинібу малату

У двох клінічних дослідженнях метастатичної нирково-клітинної карциноми про мікроангіопатичну гемолітичну анемію повідомлялося у 7 із 19 пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з сунітинібу малатом (50 мг на день).

Мікроангіопатична гемолітична анемія – гемолітичне порушення, що проявляється фрагментацією еритроцитів, анемією і тромбоцитопенією. Крім того, у деяких з цих пацієнтів спостерігалася гіпертензія (у тому числі гіпертензивні кризи), підвищення рівня креатиніну і неврологічні симптоми. Усі ці симптоми були оборотними після припинення лікування бевацизумабом та сунітинібу малатом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація з терапією на основі платини або таксанів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»)

Збільшення частоти тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії та інфекцій з тяжкою нейтропенією чи без неї (у тому числі летальні випадки) в основному спостерігалося у пацієнтів, які отримували терапію на основі платини або таксанів при лікуванні недрібноклітинного раку легень і метастатичного раку молочної залози.

Променева терапія

Безпека та ефективність одночасного застосування променевої терапії і препарату Зірабев не встановлені.

Моноклональні антитіла до рецепторів EGFR у комбінації з хіміотерапією, до складу якої входить бевацизумаб

Дослідження взаємодії не проводилися. Моноклональні антитіла до рецепторів EGFR не слід призначати для лікування метастатичного колоректального раку у комбінації з хіміотерапією, до складу якої входить бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень ІІІ фази PACCE і CAIRO-2 свідчать, що у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком застосування моноклональних антитіл до рецепторів EGFR панітумумабу і цетуксимабу відповідно у комбінації з бевацизумабом і хіміотерапією асоціюється зі зниженням виживання без прогресування та/або загального виживання, а також зі збільшенням токсичності у порівнянні з такими при застосуванні бевацизумабу плюс хіміотерапія окремо.

Простежування

Задля покращення простежування медичних біологічних препаратів торговельна назва і номер серії введеного лікарського засобу повинні бути чітко задокументовані (або зазначені) в медичній документації пацієнта.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та нориці (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримують лікування препаратом Зірабев, існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту і жовчного міхура. Внутрішньочеревний запальний процес може бути фактором ризику перфорації ШКТ у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, тому необхідно проявляти обережність при лікуванні таких пацієнтів. Попереднє опромінення є фактором ризику перфорації ШКТ у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Зірабев з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки; всі пацієнти з перфорацією ШКТ мали опромінення в анамнезі. Лікування слід повністю припинити пацієнтам, у яких розвинулася перфорація шлунково-кишкового тракту.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці в дослідженні GOG-0240

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Зірабев з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик розвитку нориць між піхвою і будь-яким відділом ШКТ (гастроінтестинально-вагінальні нориці). Попереднє опромінення є основним фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць; всі пацієнти з гастроінтестинально-вагінальними норицями мали опромінення в анамнезі. Рецидив раку в ділянці, де проводилося попереднє опромінення, є додатковим важливим фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць.

Нориці, не пов’язані зі шлунково-кишковим трактом (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримують лікування препаратом Зірабев, існує підвищений ризик виникнення нориць. Лікування препаратом Зірабев слід відмінити пацієнтам з трахеоезофагеальною норицею або норицею будь-якої локалізації 4 ступеня. Інформація щодо продовження застосування препарату Зірабев пацієнтам з іншими норицями обмежена.

При появі внутрішньої нориці, яка не проникає в шлунково-кишковий тракт, слід розглянути питання про відміну препарату Зірабев.

Ускладнення процесу загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»)

Зірабев може негативно впливати на загоєння ран. Повідомлялося про серйозні ускладнення процесу загоєння ран, включаючи свищ анастомозу, з летальними наслідками. Лікування бевацизумабом не слід розпочинати менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або до повного загоєння хірургічної рани. При виникненні під час лікування ускладнень, пов’язаних із загоєнням рани, лікування препаратом Зірабев необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Лікування необхідно припинити у разі проведення планового хірургічного втручання.

Рідко повідомлялося про виникнення некротизуючого фасциїту, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зірабев. Цей стан звичайно є вторинним до ускладнення загоєння ран, шлунково-кишкової перфорації або утворення нориці. Таким чином, Зірабев слід відмінити пацієнтам, у яких розвинувся некротизуючий фасциїт, та невідкладно призначити їм відповідне лікування.

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зірабев, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії. Клінічні дані щодо безпеки дають змогу припустити, що частота випадків артеріальної гіпертензії залежить від дози бевацизумабу. Зірабев можна призначати лише хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією. Немає даних щодо впливу препарату Зірабев у пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією на час початку лікування.

Під час терапії препаратом Зірабев рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску.

У більшості випадків нормалізація артеріального тиску досягається при застосуванні стандартного антигіпертензивного лікування залежно від конкретної клінічної ситуації. Не рекомендується призначати діуретики пацієнтам, які отримують хіміотерапію на основі цисплатину. Зірабев слід відмінити, якщо артеріальна гіпертензія, виражена з медичної точки зору, відповідним чином не контролюється за допомогою антигіпертензивної терапії або у разі розвитку гіпертонічного кризу чи гіпертензивної енцефалопатії.

Аневризми та розсічення артерій

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризмів та/або розсічення артерій. Перш ніж розпочати лікування препаратом Зірабев, цей ризик слід ретельно розглянути у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризм в анамнезі.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ) (див. розділ «Побічні реакції»)

У пацієнтів, які отримували Зірабев, рідко спостерігали симптоми, що свідчать про синдром зворотної задньої енцефалопатії. СЗЗЕ є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється, зокрема, такими симптомами: судоми, головний біль, порушення психічного стану, порушення зору, кіркова сліпота з асоційованою артеріальною гіпертензією або без неї. Підтвердити діагноз СЗЗЕ можна за допомогою методів візуалізації головного мозку, при цьому перевага надається магнітно-резонансній томографії (МРТ).

При розвитку СЗЗЕ слід проводити лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії, та припинити терапію препаратом Зірабев. Безпека повторного курсу терапії препаратом Зірабев для таких пацієнтів не встановлена.

Протеїнурія (див. розділ «Побічні реакції»)

Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Наявні дані свідчать, що протеїнурія усіх ступенів (загальні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) може бути пов’язана з дозою препарату. До початку і під час терапії препаратом Зірабев рекомендується моніторинг щодо протеїнурії. Протеїнурію 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігали у майже 1,4 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Зірабев. При розвитку нефротичного синдрому Зірабев необхідно відмінити.

Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Побічні реакції»)

У клінічних дослідженнях частота розвитку артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда, була вищою у пацієнтів, які отримували Зірабев у комбінації з хіміотерапією, ніж у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

Артеріальна тромбоемболія в анамнезі, діабет або вік понад 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Зірабев плюс хіміотерапія. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність.

При розвитку артеріальної тромбоемболії Зірабев необхідно відмінити.

Венозна тромбоемболія (див. розділ «Побічні реакції»)

Під час лікування препаратом Зірабев спостерігається підвищений ризик венозної тромбоемболії, у тому числі легеневої емболії.

Пацієнти, які отримують лікування препаратом Зірабев у комбінації з паклітакселом і цисплатином з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, можуть мати підвищений ризик розвитку венозних тромбоемболічних явищ.

Лікування препаратом Зірабев необхідно припинити при виникненні тромбоемболії, що загрожує життю (4 ступеня), у тому числі легеневої тромбоемболії (NCI-CTCAE v.3). У разі тромбоемболії ступеня ≤ 3 слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта (NCI-CTCAE v.3).

Кровотечі

У пацієнтів, які отримують Зірабев, існує підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо пов’язаних з пухлиною. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня (NCI-CTCAE v.3) Зірабев слід відмінити (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтів із ознаками та симптомами нелікованих метастаз в центральній нервовій системі (ЦНС) не включали у клінічні дослідження препарату Зірабев на основі результатів досліджень візуалізації. Тому ризик кровотечі в ЦНС у таких пацієнтів не вивчався проспективно в рандомізованих клінічних дослідженнях. Рекомендується моніторинг пацієнтів щодо виникнення симптомів кровотечі у ЦНС. При появі внутрішньочерепної кровотечі лікування препаратом Зірабев слід припинити.

Немає інформації щодо профілю безпеки застосування препарату Зірабев пацієнтам з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією та пацієнтам, які отримують повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії до початку лікування препаратом Зірабев, оскільки такі пацієнти були виключені з клінічних досліджень. Таким чином, слід дотримуватися обережності у разі призначення препарату Зірабев таким пацієнтам. Однак у пацієнтів з венозним тромбозом, які отримували Зірабев та варфарин одночасно у повній дозі у зв’язку з виникненням венозного тромбозу, не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі ступеня тяжкості 3 та вище.

Легенева кровотеча / кровохаркання

Пацієнти з недрібноклітинним раком легень, які отримували Зірабев, мають підвищений ризик серйозних, а в деяких випадках летальних легеневих кровотеч/кровохаркань. Пацієнтам, які мали нещодавно кровотечі/кровохаркання (більше 2,5 мл крові), не слід призначати Зірабев.

Застійна серцева недостатність (див. розділ «Побічні реакції»)

У клінічних дослідженнях повідомлялося про реакції, що відповідають визначенню застійна серцева недостатність. Спостерігались як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і застійна серцева недостатність, що потребувала терапії або госпіталізації. Необхідно з обережністю призначати Зірабев пацієнтам з клінічно значним серцево-судинним захворюванням, таким як ішемічна хвороба серця або застійна серцева недостатність, в анамнезі.

У більшості випадків застійна серцева недостатність виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які попередньо отримували лікування антрациклінами, променеву терапію на ліву сторону грудної клітки, а також з іншими факторами ризику розвитку застійної серцевої недостатності.

У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і у пацієнтів, які раніше не отримували антрацикліни, не спостерігалося підвищення частоти виникнення застійної серцевої недостатності усіх ступенів тяжкості в групі лікування за схемою антрациклін + бевацизумаб у порівнянні з монотерапією антрациклінами. Застійна серцева недостатність 3 ступеня або вище дещо частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з такою у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Такі ж результати відзначалися в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які не отримували супутнє лікування антрациклінами (NCI-CTCAE v.3).

Нейтропенія та інфекції (див. розділ «Побічні реакції»)

При терапії препаратом Зірабев у комбінації з деякими мієлотоксичними режимами хіміотерапії у порівнянні лише з хіміотерапією спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією або без неї (включаючи випадки з летальним наслідком). Вказані явища в основному спостерігалися при застосуванні препарату Зірабев у комбінації з хіміотерапією на основі платини або таксанів для лікування недрібноклітинного раку легень, метастатичного раку молочної залози і у комбінації з паклітакселом і топотеканом для лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки.

Реакції гіперчутливості (включно з анафілактичним шоком)/ інфузійні реакції (див. розділ «Побічні реакції»)

При терапії препаратом Зірабев спостерігається підвищений ризик розвитку інфузійних реакцій/ реакцій гіперчутливості (включно з анафілактичним шоком). Як і при застосуванні будь-яких гуманізованих моноклональних антитіл, під час лікування препаратом Зірабев рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта. При виникненні реакцій інфузію слід припинити та призначити відповідне лікування. Застосування системної премедикації є необґрунтованим.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ) (див. розділ «Побічні реакції»)

Випадки ОНЩ зареєстровані у пацієнтів з раком, які отримували лікування препаратом Зірабев. Більшість випадків виникали у пацієнтів, які попередньо або одночасно з препаратом Зірабев отримували внутрішньовенно бісфосфонати, для яких встановлено ризик розвитку ОНЩ. Необхідно бути обережними при призначенні препарату Зірабев одночасно з внутрішньовенним застосуванням бісфосфонатів або при послідовному застосуванні препарату Зірабев та бісфосфонатів.

Інвазивні стоматологічні втручання є відомим фактором ризику виникнення ОНЩ. До початку лікування препаратом Зірабев пацієнтам необхідно провести стоматологічне обстеження ротової порожнини та у разі необхідності провести профілактичне стоматологічне втручання. Якщо можливо, слід уникати проведення інвазивних стоматологічних втручань у пацієнтів, які раніше отримували або отримують бісфосфонати внутрішньовенно.

Інтравітреальне застосування

Зірабев не показаний для інтравітреального застосування.

Порушення з боку органів зору

Повідомлялось про індивідуальні випадки і кластери серйозних порушень з боку органів зору при незареєстрованому інтравітреальному застосуванні бевацизумабу, отриманого з флаконів, призначених для внутрішньовенного введення, пацієнтам зі злоякісними пухлинами. Ці реакції включали інфекційний ендофтальміт; внутрішньоочне запалення, зокрема стерильний ендофтальміт, увеїт і запалення склистого тіла; відшарування сітківки; розрив пігментного епітелію сітківки; підвищення внутрішньоочного тиску; внутрішньоочний крововилив, зокрема крововилив у склисте тіло, крововилив у сітківку; крововилив у кон’юнктиву. Деякі з порушень з боку органів зору призвели до втрати зору різного ступеня тяжкості, включаючи постійну сліпоту.

Системні ефекти після інтравітреального застосування

Зниження концентрації циркулюючого фактора росту ендотелію судин (VEGF) було продемонстровано після інтравітреального введення інгібіторів VEGF. Після ін’єкції інгібіторів VEGF у склисте тіло повідомлялося про системні реакції, у тому числі про кровотечі поза органами зору і про артеріальні тромбоемболії.

Недостатність функції яєчників / фертильність

Бевацизумаб може порушувати фертильність у жінок (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Побічні реакції»). Тому перед початком лікування препаратом Зірабев необхідно обговорити з пацієнтками репродуктивного віку стратегії збереження фертильн