БЕРЛІПРИЛ 20 таблетки по 20мг №30

діюча речовина: enalapril;

1 таблетка містить еналаприлу малеату 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію карбонат легкий, натрію крохмальгліколят (тип А), желатин, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, заліза оксид (Е 172): червоний.

Таблетки.

Основні фізично-хімічні властивості: злегка двоопуклі таблетки зі скошеними краями та насічкою для поділу з одного боку, блідо-червонуватого кольору.

Таблетки можна розділити на рівні половини.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, монокомпонентні. Код АТХ С09А А02.

Фармакодинаміка.

Берліприл® (еналаприлу малеат) – це сіль малеїнової кислоти еналаприлу, що є похідним двох амінокислот, L-аланіну та L-проліну.

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) є пептидилдипептидазою, яка каталізує перетворення ангіотензину I у пресорну речовину ангіотензин II. Після всмоктування, еналаприлу малеат піддається гідролізу з утворенням еналаприлату, який пригнічує АПФ. У результаті такого пригнічення АПФ концентрація ангіотензину II у плазмі крові зменшується, що у свою чергу, призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові (внаслідок блокування механізму негативного зворотного зв’язку вивільнення реніну), та до зменшення секреції альдостерону.

АПФ є ідентичним до кінази II. Таким чином, Берліприл® може також блокувати розпад брадикініну, потужного вазодепресорного пептиду. Проте роль, яку відіграє даний ефект у терапевтичній дії препарату, залишається невивченою.

Механізм дії.

Механізм антигіпертензивної дії препарату Берліприл® у першу чергу пов’язаний з пригніченням ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, еналаприл може знижувати артеріальний тиск навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.

Фармакодинамічні ефекти.

Застосування Берліприлу® у пацієнтів з артеріальною гіпертензією призводить зниження артеріального тиску і в горизонтальному, і у вертикальному положенні, без значного підвищення частоти серцевих скорочень.

Рідко виникає симптоматична ортостатична гіпотензія. У деяких пацієнтів оптимальне зниження артеріального тиску виникає лише через кілька тижнів терапії. Різке припинення терапії Берліприлом® не пов’язано з різким підвищенням артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ зазвичай настає через 2-4 години після перорального застосування індивідуальної дози еналаприлу малеату. Антигіпертензивну дію, як правило, відзначають вже через 1 годину після застосування, а максимальне зниження артеріального тиску досягається через 4-6 годин після прийому препарату. Тривалість дії залежить від дози. Однак при рекомендованих дозах антигіпертензивна та гемодинамічна дія триває щонайменше протягом 24 годин.

Дослідження гемодинаміки у хворих на ессенціальну артеріальну гіпертензію довели, що зниження артеріального тиску супроводжувалося зменшенням периферичного опору в артеріях та збільшенням хвилинного об’єму крові, але частота серцевих скорочень майже не змінювалася. Після застосування Берліприлу® кровообіг у нирках збільшувався; ступінь клубочкової фільтрації залишався незмінним. Ознаки затримки натрію та води не спостерігалися. Проте у пацієнтів, у яких швидкість клубочкової фільтрації до початку терапії була низькою, цей показник, як правило, підвищувався.

У короткострокових клінічних дослідженнях у пацієнтів з діабетом і без нього із захворюванням нирок після прийому еналаприлу малеату спостерігалося зменшення альбумінурії, а також зменшення виведення із сечею IgG та загального білка.

При одночасному застосуванні діуретичних засобів групи тіазидів антигіпертензивна дія Берліприлу® має адитивний характер. Берліприл® може зменшити або попередити прояви гіпокаліємії, індукованої тіазидом.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, які приймають препарати групи наперстянки та діуретичні засоби, після перорального або внутрішньовенного застосування еналаприлу малеату спостерігалося зменшення периферичного опору та зниження артеріального тиску. Хвилинний обсяг крові збільшувався, тоді як частота серцевих скорочень (яка у пацієнтів із серцевою недостатністю зазвичай підвищена) навпаки – зменшувалася. Так само знижувався тиск у кінцевих легеневих капілярах. Переносимість фізичного навантаження та ступінь серцевої недостатності, визначені за критеріями Нью-Йоркської Асоціації кардіологів, покращилися. При тривалому лікуванні ці ефекти зберігаються.

У пацієнтів із серцевою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості еналаприл уповільнював прогресування дилатації/ збільшення серця та серцевої недостатності, визначених за зменшенням кінцевого діастолічного та систолічного обсягів у лівому шлуночку та за покращенням фракції викиду.

Клінічна ефективність та безпека.

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (SOLVD, дослідження профілактики) вивчали популяцію пацієнтів з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду < 35 %). 4228 пацієнтів були рандомізовані у групи прийому плацебо (n=2117) або еналаприлу малеату (n=2111). У групі плацебо 818 осіб мали серцеву недостатність або померли (38,6 %), порівняно з 630 пацієнтами в групі еналаприлу малеату (29,8 %) (зниження ризику: 29 %; 95 % ДІ: 21-36 %; p<0,001).

518 пацієнтів у групі плацебо (24,5%) та 434 у групі еналаприлу малеату (20,6 %) померли або були госпіталізовані через розвиток серцевої недостатності або ускладнення вже існуючого захворювання (зниження ризику 20 %; 95 % ДІ: 9-30 %; p<0.001).

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (SOLVD, дослідження лікування) вивчали популяцію пацієнтів з клінічними проявами застійної серцевої недостатності внаслідок систолічної дисфункції (фракція викиду <35 %). 2569 пацієнтів, які отримували традиційне лікування серцевої недостатності, були рандомізовано розділені на групи прийому плацебо (n=1284) або еналаприлу малеату (n=1285). У групі плацебо було зареєстровано 510 летальних випадків (39,7 %) порівняно з 452 випадками у групі еналаприлу (35,2 %) (зниження ризику: 16 %; 95 % ДІ: 5-26 %; p=0,0036). У групі плацебо було зареєстровано 461 летальний випадок через серцево-судинні захворювання порівняно з

399 випадками у групі еналаприлу (зниження ризику: 18 %, 95 % ДІ: 6-28 %, p<0,002) головним чином внаслідок зменшення летальності від прогресивної серцевої недостатності (251 випадок у групі плацебо порівняно з 209 випадками у групі еналаприлу (зниження ризику: 22 %, 95 % ДІ: 6-35 %). Кілька пацієнтів померли або були госпіталізовані через прогресування серцевої недостатності (736 пацієнтів у групі плацебо та 613 – у групі еналаприлу (зниження ризику: 26 %; 95 % ДІ, 18-34 %; p<0,0001). У цілому у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночку в дослідженні SOLVD еналаприл знижував ризик інфаркту міокарда на 23% (95 % ДІ: 11-34 %; p<0,001), а також ризик госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії на 20 % (95 % ДІ: 9-29 %; p<0,001).

У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо та в комбінації з раміприлом) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Дослідження лікування діабетичної нефропатії)) вивчалося застосування інгібітору АПФ у комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ.

Дослідження ONTARGET проводили серед пацієнтів, які мали серцево-судинне або церебро-васкулярне захворювання в анамнезі, або цукровий діабет 2-го типу, що супроводжувалося ознаками пошкодження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D участь брали пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією. У ході цих досліджень було виявлено незначний сприятливий ефект щодо результатів ниркових та/або серцево-судинних порушень та зниження летальності, тоді як спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. Враховуючи схожі фармакодинамічні властивості, ці результати також стосуються і інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Саме тому пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II.

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Застосування аліскірену при діабеті 2-го типу, з використанням серцево-ниркових кінцевих точок) було змодельовано з метою визначення переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та хронічною хворобою нирок або серцево-судинним захворюванням, або обома. Дослідження було достроково припинено через підвищений ризик виникнення небажаних явищ. Летальний випадок з причини серцево-судинного захворювання або інсульт частіше виникали у групі аліскірену, ніж у групі плацебо, а також серйозні небажані явища, що є предметом дослідження (гіперкаліємія, гіпотензія та ниркова дисфункція).

Діти

Існує обмежений досвід застосування препарату дітям з артеріальною гіпертензією віком > 6 років. У клінічних дослідженнях з участю 110 дітей з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 16 років, у яких маса тіла становила ≥ 20 кг, а швидкість клубочкової фільтрації > 30 мл/хв/1,73 м2, пацієнти, маса тіла яких була < 50 кг отримували 0,625 мг; 2,5 мг або 20 мг еналаприлу малеату щоденно, а пацієнти з масою тіла понад ≥ 50 кг отримували 1,25 мг; 5 мг або 40 мг еналаприлу малеату щоденно. При прийомі 1 раз на добу еналаприлу малеат знижував артеріальний тиск залежно від дози. Дозозалежний антигіпертензивний ефект спостерігався в усіх підгрупах (за віком, стадією Таннера, статтю, расою). Проте при застосуванні найменших досліджуваних доз 0,625 мг та 1,25 мг, що відповідає у середньому 0,02 мг/кг 1 раз на добу, не було виявлено відповідної антигіпертензивної ефективності. Максимальна доза препарату, що вивчали під час дослідження, становила 0,58 мг/кг (до 40 мг) 1 раз щоденно. Профіль небажаних явищ у дітей був аналогічним тому, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

ВсмоктуванняПісля перорального прийому еналаприлу малеат швидко всмоктується і його максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1 годину. Після перорального застосування таблетки еналаприлу малеату всмоктування, що визначається за ступенем повторного визначення в сечі, становить приблизно 60 %. Наявність їжі у шлунково-кишковому тракті не впливає на всмоктування Берліприлу® при пероральному застосуванні. Після всмоктування еналаприлу малеат, вжитий перорально, піддається швидкому та повномасштабному гідролізу до еналаприлату, потужного інгібітора ангіотензинперетворюваль-

ного ферменту. Пік концентрації еналаприлату у плазмі крові досягається через 4 години після прийому пероральної дози таблетки еналаприлу.

Ефективний період напіввиведення (Т½) еналаприлату після багаторазового перорального застосування становить 11 годин. У людей із нормальною функцією нирок стабільна концентрація еналаприлату у сироватці крові досягалася після чотирьох днів лікування.

РозподіленняУ діапазоні терапевтично значущих концентрацій у людини зв’язування з протеїнами плазми крові не перевищує 60%.

Біотрансформація. Окрім перетворення в еналаприлат, даних про подальший значущий метаболізм еналаприлу малеату немає.

ВиведенняЕналаприлат виводиться переважно нирками. Основним компонентом у сечі є еналаприлат, кількість якого становить 40 % від прийнятої дози, та незмінений еналаприлу малеат (приблизно 20 %).

Порушення функції нирокУ пацієнтів з нирковою недостатністю експозиція еналаприлу малеату та еналаприлату в організмі підвищена. У пацієнтів із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) значення AUC (площі під кривою) еналаприлату під час постійного застосування 5 мг/добу було приблизно у 2 рази вищим, ніж у хворих з нормальною функцією нирок. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну

≤ 30 мл/хв) це значення AUC збільшилось приблизно у 8 разів. На цій стадії ниркової недостатності ефективний період напіввиведення еналаприлату після багаторазового застосування еналаприлу малеату подовжується, а досягнення стаціонарного рівня уповільнюється (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Еналаприлат можна видалити з крові за допомогою гемодіалізу. Ступінь його діалізації становить 62 мл/хв.

Діти

Були проведені дослідження фармакокінетики із застосуванням багаторазових доз у 40 дітей, хлопчиків та дівчаток, з артеріальною гіпертензією віком від 2 місяців до 16 років, які приймали еналаприл малеат перорально в дозі від 0,07 до 0,14 мг/кг на добу. У фармакокінетиці еналаприлату великих розбіжностей між дітьми та дорослими не виявлено. Результати свідчать про збільшення AUC (при нормуванні доз у розрахунку на масу тіла) з віком, однак таке збільшення AUC не спостерігалося, якщо дози нормувалися у розрахунку на площу тіла. У стаціонарному стані середній ефективний період напівнакопичення еналаприлату становив

14 годин.

Годування груддю

Через 4-6 годин після прийому однократної пероральної дози 20 мг у п’ятьох жінок після пологів середня максимальна концентрація еналаприлу у грудному молоці дорівнювала 1,7 мкг/л (діапазон 0,54–5,9 мкг/л).

Середня максимальна концентрація еналаприлату у грудному молоці становила 1,7 мкг/л (діапазон 1,2 – 2,3 мкг/л); піки концентрацій спостерігалися у різний час протягом до 24-годинного періоду. Виходячи зі значень максимальної концентрації у грудному молоці, максимальний обсяг споживання дитиною, яка знаходиться винятково на грудному годуванні, становить 0,16 % від материнської дози.

Максимальна концентрація еналаприлу у грудному молоці жінки, яка перорально приймала еналаприл у дозі 10 мг на добу протягом 11 місяців, становила 2 мкг/л через 4 години після прийому дози, а максимальна концентрація еналаприлату – 0,75 мкг/л – приблизно через 9 годин після прийому дози. Загальна кількість еналаприлу та еналаприлату у грудному молоці, що вимірювали протягом доби, становила 1,44 мкг/л та 0,63 мкг/л відповідно.

Не можливо було визначити концентрацію еналаприлату у грудному молоці (<0,2 мкг/л) через 4 години після прийому однократної дози еналаприлу 5 мг в однієї матері та дози 10 мг у двох матерів; концентрації еналаприлу не були визначені.

• Лікування артеріальної гіпертензії.
• Лікування серцевої недостатності з наявними симптомами.
• Профілактика симптоматичної серцевої недостатності у хворих із безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду ≤35 %).

• Підвищена чутливість до еналаприлу малеату, до будь-якої із допоміжних речовин або інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ).
• Наявність в анамнезі ангіонабряку, який розвинувся внаслідок призначення терапії інгібіторами АПФ.
• Спадковий або ідіопатичний ангіонабряк.
• Протипоказано вагітним та жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Протипоказано призначати Берліприл® одночасно з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом та порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування із сакубітрилом/валсартаном: терапію лікарським засобом Берліприл® не слід починати раніше ніж через 36 годин після останнього застосування сакубітрилу/валсартану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»). 

Лікарські засоби, що підвищують ризик розвитку ангіонабряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано, оскільки підвищується ризик розвитку ангіонабряку (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і вілдагліптином також підвищує ризик розвитку ангіонабряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Калійзберігаючі діуретики, харчові добавки, що містять калій, або калієвмісні замінники солі

Незважаючи на те, що рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які застосовують еналаприл, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), харчові добавки, що містять калій, або калієвмісні замінники солі можуть призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Обережно слід застосовувати Берліприл® з іншими лікарськими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, аналогічно амілориду. Таким чином, комбінація Берліприлу® з переліченими вище лікарськими засобами не рекомендується. Якщо показане сумісне застосування цих лікарських засобів, то їх слід застосовувати дуже обережно та при регулярному контролі рівня калію сироватки крові (див розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин

Гіперкаліємія може виникнути при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ із циклоспорином. Слід проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин

Гіперкаліємія може виникнути при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ із гепарином. Слід проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Дані клінічних досліджень свідчать про те, що порівняно із застосуванням монокомпонентних засобів, що чинять вплив на РААС, подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II або аліскіреном пов’язана з підвищеною частотою виникнення небажаних явищ, таких як, наприклад, гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність) (див. розділ «Протипоказання», «Побічні реакції», «Особливості застосування»).

Діуретичні засоби (тіазидового ряду або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у високих дозах може на початку терапії еналаприлу малеатом призвести до гіповолемії та таким чином підвищити ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивний ефект можна зменшити, якщо відмінити діуретик, компенсувати нестачу рідини або солей в організмі, якщо почати терапію еналаприлом з його низьких доз.

Тромболітики

Повідомлялося про підвищений ризик виникнення ангіонабряку у пацієнтів, які при застосуванні алтеплази супутньо приймають інгібітори АПФ, включаючи еналаприл (див. «Особливості застосування»).

Інші антигіпертензивні препарати

Одночасне застосування цих засобів може посилювати гіпотензивний ефект еналаприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими вазодилататорами також може призводити до подальшого зниження артеріального тиску.

Літій

Були повідомлення про минуще підвищення концентрації літію в сироватці крові та про його токсичні ефекти при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. При одночасному застосуванні діуретиків тіазидового ряду та інгібіторів АПФ може підвищитися концентрація літію в сироватці крові і тим самим – ризик інтоксикації літієм. Тому одночасне застосування еналаприлу малеату та літію не рекомендується; якщо ця комбінація все ж таки необхідна, то рекомендується здійснювати ретельний контроль рівня сироваткового літію (див. розділ «Особливості застосування»).

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/засоби для анестезії та наркозу

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із певними анестетиками, трициклічними антидепресантами та нейролептиками може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби, в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2

Постійне застосування нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЛЗ) може послабляти антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ефекти НПЗЛЗ, включаючи інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) та інгібітори АПФ, відносно підвищення рівня сироваткового калію є адитивними і можуть призводити до погіршення функції нирок. Ці явища, зазвичай, мають оборотний характер. У поодиноких випадках може мати місце гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів зі зниженням ниркової функції (наприклад, пацієнти літнього віку або хворі зі зниженням кількості рідини в організмі, у тому числі внаслідок застосування діуретичних засобів). Пацієнту необхідно забезпечити відповідне надходження рідини в організм, а функцію нирок після початку сумісної терапії слід ретельно періодично контролювати.

Препарати золота

У поодиноких випадках зареєстроване виникнення нітритоїдних реакцій (симптоми, що включають припливи до обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію) у хворих, які отримували лікування ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та супутньо застосовували терапію інгібіторами АПФ, у тому числі еналаприлом.

Симпатоміметичні засоби

Симпатоміметичні засоби можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні лікарські засоби

Результати епідеміологічних досліджень вказують, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) можливе посилення гіпоглікемічної дії з ризиком гіпоглікемії. Очевидно, такі випадки мають місце, зокрема у перші тижні комбінованого лікування, а також у пацієнтів зі зниженням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь

Алкоголь посилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетілсаліцилова кислота, β-блокатори

Еналаприл можна безпечно застосувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у дозах, що застосовують у кардіології) та β-блокаторами.

Симптоматична артеріальна гіпотензія.

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією артеріальна гіпотензія спостерігається рідко. При нестачі рідини в організмі, наприклад внаслідок застосування діуретичних засобів, вживання їжі з малим вмістом солі, проведення гемодіалізу, діареї або блювання у хворих на артеріальну гіпертензію при лікуванні Берліприлом® симптоматична артеріальна гіпотензія розвивається частіше (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»). У хворих із серцевою недостатністю, що супроводжується нирковою недостатністю або без неї, також може спостерігатись артеріальна гіпотензія. Найчастіше це виникає у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю на тлі застосування великих доз петльових діуретичних засобів, наявності гіпонатріємії або функціонального ниркового порушення. У таких пацієнтів починати терапію Берліприлом® слід під наглядом лікаря, який контролює підбір дози Берліприлу® та/або діуретика. Так само можна чинити з хворими на ішемічну хворобу серця або цереброваскулярну патологію, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або до інсульту. У випадку розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта необхідно перевести в горизонтальне положення та провести, у разі необхідності, внутрішньовенну інфузію розчину натрію хлориду. Минуща артеріальна гіпотензія при застосуванні Берліприлу® не є протипоказанням для подальшого лікування, яке можна продовжити після нормалізації артеріального тиску, завдяки компенсування об’єму циркулюючої крові. У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю із нормальним або пониженим артеріальним тиском під впливом Берліприлу® може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску. Такий ефект є повністю очікуваним і зазвичай не є приводом для відміни лікарського засобу. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, то може виникнути необхідність зменшення дози та/або відміни діуретика та/або Берліприлу®.

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного отвору лівого шлуночка та обструкцією шляху відтоку; їхнього прийому слід уникати у разі кардіогенного шоку та гемодинамічно значної обструкції.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів зі зниженням функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу еналаприлу малеату слід підбирати залежно від кліренсу креатиніну у пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а потім підтримуючу дозу підбирати залежно від реакції пацієнта на лікування. У таких пацієнтів контроль калію та креатиніну сироватки крові є рутинним у рамках звичайного медичного спостереження.

Зокрема, були повідомлення про розвиток ниркової недостатності при застосуванні еналаприлу малеату, переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, що були першопричиною захворювання, у тому числі зі стенозом ниркових артерій. Така ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом малеатом, носить оборотний характер за умови її своєчасної діагностики та відповідного лікування.

У деяких хворих на артеріальну гіпертензію, що не мали раніше явного захворювання нирок, комбінація еналаприлу малеату з діуретичним засобом може призвести до підвищення рівня сечовини та креатиніну в сироватці крові. У таких випадках може виникнути потреба у зменшенні дози еналаприлу малеату та/або відміні діуретика. У такій ситуації варто розглянути можливість стенозу ниркових артерій як причину цих явищ (див. розділ «Особливості застосування». Реноваскулярна гіпертензія).

Реноваскулярна гіпертензія.

У пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки при лікуванні інгібіторами АПФ існує високий ризик зниження артеріального тиску або розвитку ниркової недостатності. При цьому може виникнути втрата функції нирок, яка проявляється лише незначними змінами показників креатиніну сироватки крові. Лікування цих пацієнтів потрібно розпочинати з низьких доз і під пильним наглядом лікаря, ретельно титруючи дозу та контролюючи ниркову функцію.

Трансплантація нирок.

Досвід застосування Берліприлу® пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній, тому лікування таких пацієнтів цим препаратом не рекомендується.

Порушення функції печінки.

При лікуванні інгібіторами АПФ зрідка спостерігався синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує аж до блискавичного печінкового некрозу (іноді) з летальним результатом. Патогенез цього синдрому неясний. У випадку пацієнтів, у яких при лікуванні інгібіторами АПФ спостерігається жовтяниця або виражене підвищення рівня печінкових ферментів, необхідно припинити терапію інгібіторами АПФ та призначити відповідне лікування.

Нейтропенія/агранулоцитоз.

Були повідомлення про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ. У пацієнтів з нормальною нирковою функцією та без особливих факторів ризику нейтропенія з'являється рідко. Еналаприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозом судин, які проходять імуносупресантну терапію, лікування алопуринолом, прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує порушення функції нирок. У деяких із цих пацієнтів виникали тяжкі інфекційні захворювання, які іноді не піддавались інтенсивній антибіотикотерапії. Якщо еналаприлу малеат застосовується у таких пацієнтів, їм рекомендується регулярний контроль кількості лейкоцитів крові, а пацієнти зобов’язані інформувати лікаря про всі ознаки будь-якої інфекції.

Гіперчутливість/ангіонабряк.

Були зареєстровані повідомлення про розвиток ангіонабряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв’язок та/або гортані у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами ангіотензиперетворювального ферменту, включаючи Берліприл®. Ці явища можуть з’явитися під час лікування у будь-який момент. У таких випадках, Берліприл® треба негайно відмінити та встановити за пацієнтом ретельний нагляд того, щоб до виписки з лікарні переконатися у повному зворотному розвитку симптомів. Навіть тоді, коли відбувається набряк тільки язика без порушення дихання, пацієнти можуть потребувати подовженого спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами та кортикостероїдами може бути недостатнім.

Були також зареєстровані повідомлення про поодинокі летальні випадки на тлі розвитку набряку гортані та язика. При набряку язика, надгортанника або гортані існує підвищений ризик виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у хворих, які перенесли операцію на дихальних шляхах. При залученні язика, голосових зв’язок або гортані з появою загрози обструкції дихальних шляхів необхідно невідкладно розпочати відповідне лікування, наприклад, підшкірне введення розчину адреналіну у співвідношенні 1:1000 (0,3–0,5 мл), та/або вжити заходів для забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси порівняно із іншими расами зареєстровано більшу частоту випадків ангіонабряків при терапії інгібіторами АПФ.

У пацієнтів з наявністю в анамнезі ангіонабряку, спричиненого не інгібіторами АПФ, існує підвищений ризик його розвитку при застосуванні інгібіторів АПФ (також див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик виникнення ангіонабряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід починати не раніше ніж через 36 годин після останнього прийому лікарського засобу Берліприл®. Терапію лікарським засобом Берліприл® не слід починати раніше ніж через 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутня терапія інгібіторів АПФ із рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і вілдагліптином підвищує ризик виникнення ангіонабряку (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, які застосовують інгібітори АПФ, слід дотримуватися особливої обережності на початковому етапі застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину. 

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з альтеплазою (застосовується при тромболітичній терапії) був виявлений підвищений ризик виникнення ангіонабряку.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії, спрямованої проти отрути перетинчастокрилих.

Зрідка при проведенні десенсибілізуючої терапії проти отрути перетинчастокрилих та одночасному застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалися анафілактоїдні реакції, що представляють загрозу для життя. Ці реакції можна уникнути, тимчасово відмінивши інгібітори АПФ до початку десенсибілізуючої терапії.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ-аферез) із застосуванням декстрансульфату зрідка мали місце анафілактоїдні реакції, що представляють загрозу для життя. Якщо ЛПНЩ-аферез показаний, то інгібітори АПФ також слід тимчасово замінити іншими засобами для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності.

Пацієнти, які лікуються методом гемодіалізу.

Повідомлялось про анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на діалізі з використанням мембран з високою щільністю потоку (наприклад, «AN 69®») та одночасно застосовують інгібітори АПФ. У таких пацієнтів, слід розглядати застосування діалізних мембран іншого типу або гіпотензивного засобу іншої групи.

Пацієнти, які страждають на цукровий діабет.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які отримують лікування пероральними антидіабетичними лікарськими засобами або інсуліном, та яким додатково призначили інгібітори АПФ, слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові, особливо протягом першого місяця комбінованого застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кашель.

Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Звичайно кашель носить непродуктивний стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Оперативні втручання/анестезія.

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням засобів, які спричинюють артеріальну гіпотензію, еналаприлу малеат блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного звільнення реніну. Якщо при цьому виникає артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона може бути відкорегована шляхом збільшення об’єму рідини.

Рівень калію в сироватці крові.

Інгібітори АПФ можуть спричиняти гіперкаліємію, оскільки вони інгібують вивільнення альдостерону. У пацієнтів із нормальною функцією нирок цей ефект зазвичай незначний. Однак у пацієнтів із порушеннями функції нирок та у пацієнтів, які приймають калієвмісні харчові добавки (у тому числі замінники солі), калійзберігаючі діуретики, триметоприм або котримоксазол (відомий як триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин і, особливо, антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики, триметоприм, котримоксазол і калієвмісні харчові добавки слід приймати з обережністю пацієнтам, які застосовують інгібітори АПФ (відносно блокаторів рецепторів ангіотензину див. «Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)» у цьому розділі вище).

Слід контролювати вміст калію в сироватці крові та функціональний стан нирок (див. «Порушення функції ниро