БЕРЛІПРИЛ Плюс таблетки по 10мг/25мг №30

діюча речовина: еналаприлу малеат, гідрохлортіазид;

1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг та гідрохлортіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; магнію карбонат легкий; желатин; заліза оксиду гідрат жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: пласкі з обох боків світло-жовті таблетки зі скошеними краями і насічкою для поділу з одного боку.

Насічка для поділу призначена винятково для того, щоб розділити таблетку навпіл для полегшення її ковтання, а не для її поділу на рівні дози.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і діуретики. Код АТХ С09В А02.

Берліприл® плюс 10/25 – це комбінований препарат, до складу якого входить інгібітор АПФ – еналаприл та антигіпертензивний діуретичний засіб – гідрохлортіазид.

Фармакодинаміка.

Еналаприлу малеат

Еналаприлу малеат – це сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, похідного 2 амінокислот – L-аланіну та L-проліну. Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) являє собою пептидил-дипептидазу та каталізує перетворення ангіотензину І у ангіотензин ІІ, що чинить вазопресорну дію. Після всмоктування еналаприл гідролізується з утворенням еналаприлату, який, у свою чергу, пригнічує АПФ. Це призводить до зменшення рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові та подальшого збільшення активності реніну у плазмі крові (внаслідок блокування механізму від’ємного зворотного зв’язку з вивільненням реніну) та зменшення секреції альдостерону. Структура АПФ не відрізняється від кінінази ІІ, таким чином, еналаприл може блокувати розпад брадикініну – потужного вазодилататора. Однак клінічна значущість цього ефекту ще не з’ясована. Антигіпертензивна дія еналаприлу, у першу чергу, пов’язана з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, але препарат знижує артеріальний тиск і у пацієнтів з низькореніновою формою гіпертензії. Застосування еналаприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією супроводжується зменшенням артеріального тиску у горизонтальному та вертикальному положенні тіла без суттєвого збільшення частоти серцевих скорочень. У рідкісних випадках це супроводжується ортостатичною гіпотензією. У деяких пацієнтів оптимальне зниження артеріального тиску відбувається тільки через кілька тижнів лікування. Раптове припинення терапії еналаприлом не супроводжується різким підвищенням артеріального тиску. Достатнє пригнічення активності АПФ зазвичай спостерігається через 2-4 години після одноразового перорального застосування еналаприлу. Антигіпертензивна дія проявляється вже протягом 1 години після прийому, але максимальне зниження артеріального тиску спостерігається через 4-6 годин. Тривалість дії препарату залежить від його дози. Однак при застосуванні рекомендованих доз гіпотензивний та гемодинамічний ефекти зберігаються не менше 24 годин. При оцінці гемодинаміки у пацієнтів з ессенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску супроводжувалося зменшенням опору периферичних судин та збільшенням серцевого викиду з мінімальною зміною частоти серцевих скорочень. Після застосування еналаприлу спостерігалося посилення ниркового кровотоку, тоді як швидкість клубочкової фільтрації залишалася незмінною. Затримки натрію та води при застосуванні еналаприлу не помічено. Однак у пацієнтів з попередньо низькою швидкістю клубочкової фільтрації цей показник може збільшуватися на тлі лікування. У короткочасних клінічних дослідженнях, проведених на пацієнтах із порушенням функції нирок та супутнім цукровим діабетом або без нього, спостерігалося зменшення альбумінурії, протеїнурії та екскреції IgG із сечею після застосування еналаприлу. При одночасному застосуванні з діуретичними засобами тіазидової групи антигіпертензивна дія еналаприлу посилюється. Еналаприл може запобігати або зменшувати прояви гіпокаліємії, пов’язаної із застосуванням діуретичних засобів тіазидової групи.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ досліджувалося у двох широкомасштабних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і у комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

Дослідження ONTARGET проводилося у пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органа-мішені. Дослідження VA NEPHRON-D проводили у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією. Дані дослідження не виявили значного позитивного впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань та летальність внаслідок них, у той час як порівняно із монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказане пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) проводили для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або які мають обидва захворювання. Дане дослідження було перерване раніше у зв’язку з підвищеним ризиком побічних реакцій. Летальність від серцево-судинних захворювань і випадки інсульту частіше спостерігалися у групі із застосуванням аліскірену, ніж у групі, із застосуванням плацебо, а повідомлення про серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) спостерігалися частіше у групі із застосуванням аліскірену, ніж у групі із застосуванням плацебо.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид – це діуретичний засіб тіазидового ряду, що чинить сечогінну дію за рахунок пригнічення реабсорбції натрію у кортикальному сегменті ниркових канальців. Він посилює виведення натрію та хлору і, меншою мірою калію та магнію, збільшуючи об’єм сечі і сприяючи зниженню артеріального тиску. Сечогінний ефект препарату зазвичай проявляється через 2 години після перорального застосування, досягає максимальної дії через 4 години та триває протягом 6-12 годин. При досягненні певної дози збільшення терапевтичного ефекту діуретичних засобів тіазидового ряду припиняється, тоді як побічні реакції збільшуються. При відсутності ефекту збільшення дози препарату більше рекомендованої не дає бажаного результату і супроводжується чисельними побічними реакціями.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між сукупною дозою гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження охоплювало популяцію із 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлортіазиду (сукупно ≥ 50000 мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням ризиків (СР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) – для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та відповіддю організму спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та дією гідрохлортіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювались із 63067 учасниками контрольної групи із використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою та реакцією: скориговане СР становило 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувалося до СР 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СР 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Еналаприлу малеат/гідрохлортіазид

Проведені клінічні дослідження довели, що одночасне застосування еналаприлу та гідрохлортіазиду спричиняє більшу антигіпертензивну дію, ніж їх монотерапія. Еналаприл може запобігати або зменшувати прояви гіпокаліємії, зумовленої гідрохлортіазидом.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Еналаприлу малеат

Після перорального застосування еналаприл швидко всмоктується і його максимальна концентрація у сироватці крові спостерігається протягом 1 години. Виходячи з вмісту еналаприлу у сечі, ступінь його всмоктування після перорального застосування у формі таблетки становить приблизно 60 %. Наявність їжі у шлунково-кишковому тракті не впливає на всмоктування еналаприлу при пероральному застосуванні. Після всмоктування еналаприл швидко та у значних кількостях гідролізується до еналаприлату, потужного інгібітора АПФ. Максимальний рівень еналаприлату у сироватці крові досягається через 4 години після перорального застосування еналаприлу у вигляді таблетки. Ефективний період напіввиведення для еналаприлату після багаторазового застосування еналаприлу становить 11 годин. При нормальній функції нирок рівноважна концентрація еналаприлату у сироватці крові досягається через 4 доби після початку його застосування.

Розподіл. У діапазоні терапевтичних концентрацій ступінь зв’язування еналаприлату з білками плазми крові людини не перевищує 60 %.

Біотрансформація. Еналаприл не піддається суттєвим метаболічним перетворенням за винятком конверсії в еналаприлат.

Виведення. Еналаприлат виводиться головним чином нирками. У сечі визначаються еналаприлат, на долю якого припадає 40 % від застосованої дози, та незмінений еналаприл (приблизно 20 %).

Порушення функції нирок. Експозиція еналаприлу та еналаприлату збільшується при нирковій недостатності. При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну – 40-60 мл/хв) AUC (площа під кривою «концентрація-час») еналаприлату у стані рівноваги при дозі 5 мг 1 раз на добу приблизно у 2 рази вища, ніж при нормальній функції нирок. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) AUC збільшується приблизно у 8 разів. У таких пацієнтів при багаторазовому застосуванні еналаприлу малеату подовжується ефективний період напіввиведення еналаприлату та збільшується час досягнення рівноваги.

Лактація. Протягом 4-6 годин після перорального застосування в дозі 20 мг п’ятьма жінками у післяродовому періоді пік концентрації еналаприлу малеату у молоці матері в середньому становив 1,7 мкг/л (діапазон піків від 0,54 до 5,9 мкг/л). Середнє значення піків концентрації еналаприлату – 1,7 мкг/л (від 1,2 до 2,3 мкг/л); піки концентрації спостерігалися в різний час протягом 24 годин. Відповідно до даних по піковій концентрації у грудному молоці, вважається, що немовля, яке вживає в їжу лише молоко матері, отримує не більше 0,16 % речовини від прийнятої матір’ю дози і підібраної в розрахунку на кг маси тіла. У жінки, яка застосовувала по 10 мг еналаприлу на добу протягом 11 місяців, пік концентрації, що становить 2 мкг/л, спостерігається, приблизно через 4 години після прийому препарату, а пік концентрації еналаприлату, що становить 0,75 мкг/л – приблизно через 9 годин після прийому. Загальний добовий вміст еналаприлату в молоці матері складав 0,63 мкг/л, а загальний добовий вміст еналаприлу – 1,44 мкг/л. Через 4 години після застосування разової дози 5 мг еналаприлу однією пацієнткою та разової дози 10 мг еналаприлу двома пацієнтками рівень вмісту еналаприлату в молоці знаходився нижче межі виявлення (< 0,2 мкг/л); вміст еналаприлу не було встановлено.

Гідрохлортіазид

Після перорального застосування гідрохлоротіазид досить швидко всмоктується в об’ємі 80 % від застосованої дози. Вживання їжі чинить лише незначний вплив на його всмоктування. Максимальний рівень у плазмі крові досягається через 2-5 годин. Приблизно 50-60 % гідрохлоротіазиду зв’язується з альбуміном, але більша його частина накопичується в еритроцитах. Середній період напіввиведення становить 5-15 годин. Гідрохлортіазид виводиться нирками практично у незміненому стані (> 95 %).

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не свідчать про особливу небезпеку для людей з огляду на стандартні дослідження щодо безпечної фармакології, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, канцерогенності та токсичного впливу на репродуктивну функцію та розвиток.

Дані досліджень репродуктивної токсичності дають змогу припустити, що еналаприлу малеат не впливає на фертильність і функціонування репродуктивної системи у щурів та не володіє тератогенним ефектом. У дослідженні, у якому препарат вводили щурам до спаровування і протягом вагітності, під час лактації була виявлена підвищена летальність потомства. Було доведено, що препарат проходить через плаценту і виводиться з молоком. Також було доведено фетотоксичну дію (шкідливий вплив на плід та/або загибель плода) препаратів, що відносяться до класу інгібіторів АПФ, якщо їх призначати у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Есенціальна гіпертензія.

Берліприл® плюс 10/25 показаний дорослим, у яких зниження артеріального тиску недостатнє при застосуванні монотерапії еналаприлу малеатом.

Цей лікарський засіб можна застосовувати для заміни комбінованої терапії еналаприлу малеатом 10 мг та гідрохлортіазидом 25 мг при стабільному стані хворого при цих дозах.

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»);
• гіперчутливість до інших інгібіторів АПФ або до похідних сульфонамідних препаратів;
• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) та діаліз;
• анурія;
• ангіонабряк в анамнезі, спричинений застосуванням інгібітору АПФ;
• спадкова/вроджена схильність до ангіонабряку;
• стеноз ниркової артерії;
• тяжкі порушення функції печінки;
• одночасне застосування Берліприл® плюс 10/25 разом з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• одночасне застосування з терапією сакубітрилу/валсартану: лікування Берліприл® плюс 10/25 не слід розпочинати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану;
• вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• період годування груддю.

Еналаприлу малеат/гідрохлортіазид

Інші гіпотензивні засоби. При одночасному застосуванні можливе посилення гіпотензивних ефектів еналаприлу та гідрохлоротіазиду. При поєднанні з нітрогліцерином, іншими нітропрепаратами або судинорозширювальними препаратами можливе подальше значне зниження артеріального тиску.

Літій. Були повідомлення про оборотне збільшення рівня літію у сироватці крові та його токсичності при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ. Діуретичні засоби тіазидової групи можуть ще більше підвищувати ризик розвитку токсичної дії літію, що вже має місце на тлі застосування інгібіторів АПФ. Тому комбінований препарат еналаприлу/гідрохлортіазиду не рекомендується одночасно застосовувати з препаратами літію, а у разі необхідності такої терапії слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). При тривалому застосуванні НПЗЗ можливе послаблення антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ або зниження діуретичного, натрійуретичного та антигіпертензивного ефекту діуретиків. Поєднання НПЗЗ (у тому числі інгібіторів ЦОГ-2) та інгібіторів АПФ супроводжується адитивним ефектом у вигляді підвищення рівня калію в сироватці крові та може призвести до погіршення функції нирок. Як правило, ці ефекти мають оборотний характер. Рідко розвивається гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, наприклад у літньому віці або у пацієнтів зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові, у тому числі внаслідок інтенсивного застосування діуретичних засобів.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада РААС, пов’язана із одночасним застосуванням інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену, призводить до підвищення частоти побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у т. ч. гостра ниркова недостатність) порівняно з застосуванням одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Еналаприлу малеат

Препарати, що підвищують ризик виникнення ангіонабряку.

Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном протипоказане. Оскільки це підвищує ризик виникнення ангіонабряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутній прийом інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптину може призводити до підвищеного ризику ангіонабряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Калійзберігаючі діуретичні засоби, добавки з калієм або сольові замінники, що містять калій.

Незважаючи на те, що рівень калію в сироватці зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують терапію еналаприлом, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), калієві добавки або сольові замінники, що містять калій можуть призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові.

Необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні препарату Берліприл® плюс 10/25 з іншими речовинами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, такими як триметоприм та ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик як амілорид. Тому комбінація Берліприлу® плюс 10/25 з вищезгаданими препаратами не рекомендована. Якщо ж супутній прийом є показаним, їх слід застосовувати з обережністю та при регулярному контролі рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та циклоспорину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано спостерігати за рівнем калію в сироватці крові.

Гепарин.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та гепарину може виникнути гіперкаліємія. Рекомендовано спостерігати за рівнем калію в сироватці крові.

Діуретичні засоби (групи тіазидів та петльові діуретичні засоби). Попереднє лікування високими дозами діуретичних засобів може призвести до зневоднення та виникнення небезпеки артеріальної гіпотензії на перших етапах терапії еналаприлом (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретичних засобів, збільшенням кількості солі та рідини, що вживається.

Тромболітики. Повідомлялося про підвищений ризик виникнення ангіонабряку у пацієнтів, які при застосуванні альтеплази супутньо приймають інгібітори АПФ, у т.ч. еналаприл (див. розділ «Особливості застосування»).

Трициклічні антидепресантні засоби/нейролептичні засоби/анестетичні засоби. Одночасне застосування певних анестетичних лікарських засобів, трициклічних антидепресантів та нейролептичних лікарських засобів з інгібіторами АПФ може спричинити значне зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметичні засоби. Симпатоміметичні засоби можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні засоби. За даними епідеміологічних досліджень одночасне застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів) може супроводжуватися значним зниженням рівня глюкози у крові та підвищенням ризику розвитку гіпоглікемії. Це найвірогідніше у перші тижні такого лікування та при порушенні функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Етанол. Етанол посилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота та засоби групи бета-блокаторів. Одночасне застосування еналаприлу з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах) та бета-адреноблокаторами небезпеки не становить.

Препарати золота. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу, з препаратами золота, призначених для ін’єкційного введення (натрію ауротіомалат), були повідомлення про виникнення рідкісних нітритоїдних реакцій, що супроводжуються такими симптомами, як припливи до обличчя, нудота, блювання, артеріальна гіпотензія.

Гідрохлортіазид

Недеполяризуючі міорелаксантні засоби. Можливе підвищення реакції на тубокурарин.

Етанол/засоби групи барбітуратів/наркотичні аналгетичні засоби. Можливе посилення ортостатичної артеріальної гіпотензії.

Антидіабетичні засоби (пероральні засоби та інсулін). Може виникнути необхідність корекції дози антидіабетичних засобів (див. розділ «Побічні реакції»).

Метформін. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик розвитку лактацидозу, спричиненого функціональною нирковою недостатністю, яка іноді виникає у результаті застосування гідрохлортіазиду.

Холестирамін та колестипол. У присутності даних іонообмінних смол всмоктування гідрохлортіазиду порушується. Після одноразового застосування холестираміну та колестиполу відбувається зв’язування гідрохлортіазиду з одночасним зменшенням його всмоктування у шлунково-кишковому тракті до 85 % та 43 % відповідно.

Засоби, що призводять до подовження інтервалу QT (напр. хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол). Підвищує ризик розвитку двонаправленої веретеноподібної шлуночкової тахікардії (піруентна тахікардія – «torsades de pointes»).

Серцеві глікозиди на основі наперстянки. Гіпокаліємія може призводити до підвищення чутливості серця до токсичних ефектів наперстянки або спричиняти його гіперреакцію на ці токсичні ефекти (напр. підвищення шлуночкової збудливості).

Кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ), амфотерицин В (при парентеральному застосуванні). При одночасному застосуванні цих засобів з гідрохлортіазидом можливі електролітні порушення, зокрема гіпокаліємія.

Калійуретичні діуретики (напр. фуросемід), карбеноксолон або зловживання послаблюючими засобами. Гідрохлортіазид може посилювати втрату калію та/або магнію.

Вазопресорні аміни (напр. норадреналін). Ефект вазопресорних амінів може знижуватися.

Солі кальцію. При одночасному застосуванні з препаратами тіазидової групи можливе підвищення рівня кальцію в сироватці крові через зменшення його виведення.

Імунодепресантні засоби, кортикостероїдні засоби системної дії, прокаїнамід. Можливе зниження кількості лейкоцитів, лейкопенія.

Цитостатичні засоби (наприклад циклофосфамід, фторурацил, метотрексат). Тіазиди можуть знижувати виведення цитостатичних засобів через нирки та посилювати їх пригнічувальну дію на кістковий мозок.

Засоби для лікування подагри (наприклад, алопуринол, бензбромарон).

Може бути потрібне збільшення дози цих засобів, оскільки гідрохлортіазид підвищує рівень сечової кислоти у крові.

Клінічні лабораторні дослідження.

Гідрохлортіазид може впливати на результати проби з бентиромідом. Діуретичні засоби тіазидової групи можуть знижувати у сироватці крові концентрацію йоду, що зв’язаний з білками, при відсутності інших ознак ураження щитовидної залози.

Еналаприлу малеат та гідрохлортіазид

Артеріальна гіпотонія та порушення балансу електролітів/рідини в організмі.

Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. При застосуванні Берліприл® плюс 10/25 ризик її розвитку підвищується при порушенні водно-електролітного обміну, дієти з обмеженням вживання солі, діалізі, діареї або блюванні (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). У таких пацієнтів слід проводити регулярний контроль сироваткової концентрації електролітів. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з ураженням судин головного мозку, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігалася у пацієнтів із серцевою недостатністю із супутньою нирковою недостатністю або без неї.

При появі артеріальної гіпотензії пацієнта треба перевести у горизонтальне положення і, у разі необхідності, провести інфузію фізіологічного розчину. Перехідна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого лікування, яке може бути продовжене після нормалізації артеріального тиску на тлі інфузійної терапії.

Порушення функції нирок.

Берліприл® плюс 10/25 не слід призначати пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв та > 30 мл/хв), поки у ході підбору дози еналаприлу не буде доведена необхідність застосування препарату з даним складом. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У деяких пацієнтів без явної патології нирок спостерігалося збільшення концентрації сечовини та креатиніну у крові, особливо при одночасному застосуванні еналаприлу та діуретичних засобів (див. Еналаприлу малеат, Порушення функції нирок, Гідрохлортіазид у розділі «Особливості застосування»). Якщо це відбувається, лікування препаратом Берліприл® плюс 10/25 слід припинити. При цьому слід врахувати, що в даному випадку може мати місце стеноз ниркової артерії (див. Еналаприлу малеат, Вазоренальна гіпертензія в розділі «Особливості застосування»).

Одночасне застосування препарату Берліприл® плюс 10/25 та аліскірену протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Протипоказання»).

Гіперкаліємія.

При застосуванні комбінації еналаприлу з діуретиками в низьких дозуваннях неможливо виключити можливість гіперкаліємії (див. Еналаприлу малеат, Калій в сироватці крові у розділі «Особливості застосування»).

Літій.

Одночасне застосування еналаприлу та діуретичних засобів з препаратами літію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еналаприлу малеат

Стеноз устя аорти/гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і інші судинорозширювальні засоби, інгібітори АПФ слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням відтоку крові з лівого шлуночка, а також при кардіогенному шоку та стенозі, що спричиняє суттєвий вплив на гемодинаміку.

Порушення функції нирок.

Були повідомлення про розвиток ниркової недостатності на тлі лікування еналаприлом, що спостерігалися головним чином у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. При своєчасному діагностуванні та адекватному лікуванні ця ниркова недостатність має оборотний характер (див. Еналаприлу малеат-гідрохлортіазид, Порушення функції нирок; Гідрохлортіазид, Порушення функції нирок у розділі «Особливості застосування» та розділі «Спосіб застосування та дози»).

Вазоренальна артеріальна гіпертензія.

Застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. У цьому випадку порушення функції нирок може супроводжуватися лише незначними змінами концентрації креатиніну в сироватці крові. Таким пацієнтам препарат слід застосовувати під постійним медичним наглядом та контролювати функції нирок.

Трансплантація нирки.

Клінічний досвід застосування еналаприлу у пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній, тому препарат не рекомендується даній категорії пацієнтів.

Пацієнти, що перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам з нирковою недостатністю, які потребують діалізу, застосування еналаприлу не показано. Були повідомлення про розвиток анафілактичних реакцій при проведенні гемодіалізу з мембранами високої пропускної здатності (наприклад AN 69®) у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ. При необхідності такої процедури рекомендується використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати препарат іншого антигіпертензивного класу.

Печінкова недостатність.

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, що починався з холестатичної жовтяниці або гепатиту і закінчувався блискавичним некрозом печінки, інколи з летальним наслідком. Механізм розвитку такого синдрому не з’ясований. Пацієнтам, у яких на тлі лікування інгібіторами АПФ розвивається жовтяниця або суттєво підвищується рівень печінкових ферментів, слід припинити застосування інгібітору АПФ та розпочати відповідне лікування (див. Гідрохлортіазид, Печінкова недостатність у розділі «Особливості застосування»).

Нейтропенія/агранулоцитоз.

Були повідомлення про розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ. При нормальній функції нирок та відсутності інших провокуючих факторів нейтропенія виникає досить рідко. Еналаприл слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ураженням судин на тлі колагенових захворювань, при лікуванні імунодепресивними засобами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів, особливо у пацієнтів із попереднім ушкодженням нирок. У деяких пацієнтів розвивалися тяжкі інфекційні процеси, які не піддавалися антибіотикотерапії. Під час застосування еналаприлу у таких пацієнтів слід періодично перевіряти лейкоцитарну формулу, при цьому усім пацієнтам рекомендується повідомляти лікарю про будь-які ознаки інфекційного процесу.

Калій сироватки крові.

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Проте, у пацієнтів з порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів, які приймають калієві добавки (включаючи сольові замінники), калійзберігаючі діуретики, триметоприм або ко-тримоксазол (також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин і, особливо, антагоністи альдостерону або ангіотензин-рецепторні блокатори, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики, триметоприм, ко-тримоксазол і калієві добавки слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ (для блокаторів ангіотензин-рецепторів див. «Подвійна блокада РААС» у цьому розділі).

Необхідно контролювати калій у сироватці крові та функції нирок (див. «Гіперкаліємія», «Метаболічні та ендокринні ефекти» та «Порушення функції нирок» у цьому розділі та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додатковими факторами ризику розвитку гіперкаліємії є вік (> 70 років), цукровий діабет, гіпоальдостеронізм, транзиторні стани, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. Гіперкаліємія може спричинити серйозну, інколи летальну аритмію.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Дані клінічних досліджень свідчать, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищують ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у т.ч. гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія з подвійною блокадою РААС є абсолютно доцільною, то її слід проводити тільки під наглядом спеціаліста, а також на тлі ретельного нагляду за функцією нирок, вмістом електролітів та артеріальним тиском. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Пацієнти з цукровим діабетом.

Пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні засоби або інсулін, перед початком застосування інгібіторів АПФ треба попередити про необхідність ретельного контролю рівня цукру у крові для уникнення розвитку гіпоглікемії, особливо у перший місяць одночасного застосування (див. Гідрохлоротіазид, Метаболічний та ендокринний ефекти у розділі «Особливості застосування» та розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Реакції гіперчутливості/ангіонабряк.

При застосуванні інгібіторів АПФ, у тому числі еналаприлу малеату, були повідомлення про розвиток ангіонабряку обличчя, кінцівок, губ, язика, надгортанника, гортані. Такий набряк може розвинутися у будь-який час на тлі лікування.

У цьому випадку слід негайно припинити застосування препарату Берліприл® плюс 10/25, пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного зникнення усіх симптомів. Навіть якщо ангіонабряк вражає тільки язик, без супутньої дихальної недостатності, необхідний тривалий нагляд за пацієнтом, оскільки застосування антигістамінних препаратів та кортикостероїдних засобів може бути недостатнім.

У рідкісних випадках були повідомлення про летальні випадки через ангіонабряк гортані та язика. При набряку язика, надгортанника або гортані підвищений ризик обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які нещодавно перенесли операцію на дихальних шляхах. У таких випадках необхідно вжити негайних заходів, у тому числі може знадобитися підшкірна ін’єкція розчину епінефрину 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси частіше спостерігалися випадки ангіонабряку по відношенню до пацієнтів європеоїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ.

У цілому вважається, що у представників негроїдної раси існує більш високий ризик розвитку ангіонабряку.

Пацієнти з ангіонабряком іншої етіології в анамнезі при призначенні інгібіторів АПФ потрапляють в іншу групу підвищеного ризику щодо даного ускладнення (також див. розділ «Протипоказання»).